Анотація до роботи:

Звягіна Т.В. Порушення метаболізму оксиду азоту при системних захворюваннях сполучної тканини (діагностика, патогенез, лікування).–Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.12 – ревматологія. –Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, 2003.

Дисертацію присвячено клініко-експериментальному вивченню метаболізму оксиду азоту (NO) у хворих з системними захворюваннями сполучної тканини (системним червоним вовчаком, системною склеродермією, ревматоїдним артритом) та тварин з моделлю системного аутоімунного захворювання, а також лікуванню такої категорії пацієнтів інгібіторами (глюкокортикоїдними гормонами, цитостатиками) та стимуляторами синтезу NO (високоселективним b-адреноблокатором небівололом, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту). Характерні для кожної конкретної нозології зміни метаболізму NO є критеріями ступеня тяжкості цих хвороб, а в ході лікування досягнуто значне зниження активності патологічного процесу і зменшення частоти розвитку суглобового й м'язового синдромів, вісцеритів, лімфаденопатії, судинних ускладнень та інших тяжких проявів захворювань. Встановлено взаємозв’язки метаболізму NO з імунним, гормональним і фізико-хімічним статусом, станом пуринового й електролітного обмінів, а також ендотеліальною функцією судин. Основні результати роботи впроваджено в практичну охорону здоров’я.

1. У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто нове вирішення наукової проблеми – на основі вивчення порушень у системі метаболізму NO при СЧВ, ССД і РА та застосування у такої категорії хворих інгібіторів (глюкокортикоїдних гормонів і цитостатиків) і стимуляторів (високоселективного b-адреноблокатора небівололу та ІАПФ) синтезу NO підвищено ефективність діагностики та лікування системних захворювань сполучної тканини: характерні для кожної конкретної нозології зміни метаболізму NO є критеріями ступеня тяжкості цих хвороб, а в ході лікування досягнуто значне зниження активності патологічного процесу (у середньому на два ступені) і зменшення частоти розвитку суглобового й м'язового синдромів, вісцеритів, лімфаденопатії, судинних ускладнень та інших тяжких проявів захворювань (у середньому на 25%).

2. При СЧВ на фоні достовірного збільшення рівня нітритів у крові (на 5,5%), підвищення їх кліренсу (на 45,6%) і вмісту в сечі (на 26%) знижуються показники аргініну (на 29,6%) і цГМФ (на 45,9%) у крові, що залежить від тривалості, характеру перебігу і ступеня активності патологічного процесу, наявності й тяжкості вісцеритів (перикардиту, ендокардиту, міокардиту, пневмоніту, спленомегалїї, гломерулонефриту), міозиту, лімфаденопатії, ураження периферичної та центральної нервової системи, функції нирок, артеріального тиску, гормонального статусу, пуринового й електролітного обмінів, фізико-хімічних властивостей біологічних рідин і показників фібронектинурії. Метаболізм NO визначає пошкодження стінок судин (сонних артерій і аорти), параметри залежної та незалежної від ендотелію вазодилатації.

3. На відміну від СЧВ, при ССД відбувається незначне збільшення рівня нітритів у крові на фоні достовірного зниження їх кліренсу (на 21,4%), концентрацій аргініну (на 35,3%) і цГМФ (на 67,4%). Відсутній вплив на метаболізм NO активності патологічного процесу, але зберігається його зв'язок із клінічними ознаками захворювання (ураженням перикарда, легень, нирок, стравоходу, печінки, синдромом Рейно), рівнем гормонів у крові, динамічним ПН і ВЕ біологічних рідин, електролітовидільною функцією нирок, тяжкістю ураження судин, характером вазодилатації, яка визначає пошкодження легень, перикарда й периферичної нервової системи.

4. У хворих на РА відзначається достовірне підвищення рівня нітритів у крові (на 6,7%) на фоні зниження їх кліренсу (на 14,6%), а також показників аргініну (на 5,7%) і цГМФ (на 33,7%). Обмін NO пов'язаний з активністю, стадією та серологічним варіантом захворювання, визначається поширеністю й тяжкістю суглобового синдрому, ураженням легень і серця. Клінічний перебіг РА прямо корелює з параметрами циклічного нуклеотиду (p=0,039), а стан пуринового метаболізму – з аргінінемією (p=0,030), що відсутнє при СЧВ і ССД.

5. Зміни в системі метаболізму NO визначають зрушення імунного статусу у хворих із системними захворюваннями сполучної тканини: виникають зміни популяції й кількості імуноцитів, з'являються сенсибілізовані до власних тканин клітини, розвивається гіперімуноглобулінемія, збільшуються рівні ЦІК і різних прозапальних цитокінів, що залежить від активності патологічного процесу й параметрів системи NO. Під впливом порушень у метаболізмі NO відзначаються зміни кількості лімфоцитів, які реагують на антигени з імунокомпетентних органів (селезінки, тимуса), зрушення концентрацій ІL-1b, ІL-4, TNFa, G-CSF, а рівні цГМФ детермінують кількість аберантних лімфоцитів. При СЧВ нітрити крові позитивно корелюють з CD95 (p=0,005), а при ССД нітрити сечі – обернено з CD16 (p=0,011).

6. При експериментальному системному аутоімунному захворюванні виявляється значне підвищення рівня метаболітів NO зі збільшенням концентрації нітритів у крові (на 77,6%), які достовірно прямо корелюють з показниками напруженості імунітету – титрами антитіл до нДНК і дДНК, вмістом цГМФ, тяжкістю морфологічного ураження структур імунокомпетентних органів (тимуса, селезінки), серця, аорти й нирок.

7. Застосування високоселективного b-адреноблокатора небівололу і ІАПФ у тварин з моделлю системного аутоімунного захворювання призводить до зменшення частоти й характеру змін кардіоміоцитів і попередження розвитку склерозу строми міокарда, клітинної інфільтрації аорти, проліферації капсули клубочків і ушкоджень щіткової облямівки нирок, що обумовлює доцільність застосування цих препаратів у лікуванні хворих на системні захворювання сполучної тканини з ураженням серця, судин і нирок на фоні призначення глюкокортикоїдних гормонів та імунодепресантів цитотоксичної дії.

8. Доведено ефективність інгібіторів (глюкокортикоїдних гормонів, цитостатиків) та стимуляторів (небівололу, ІАПФ) синтезу NO при системних захворюваннях сполучної тканини, яка обумовлена довготривалістю захворювань і не залежить від віку хворих. Для лікування пацієнтів із СЧВ доцільно використовувати ІАПФ і/або небіволол, при ССД варто застосовувати небіволол або його сполучення з ІАПФ, а при РА у комплексну терапію необхідно додавати одночасно і небіволол, і ІАПФ.

9. Вихідні параметри метаболізму NO, гормонального статусу, імуноцитів і цитокінів різноспрямовано діють на результати лікування хворих на СЧВ, ССД і РА. Застосування небівололу та ІАПФ нівелюють фактори, що негативно впливають на ефективність терапії, зокрема, рівень екскреції нітритів із сечею й аутосенсибілізацію лімфоцитів до тканинних антигенів.

Публікації автора:

1. Синяченко О.В., Звягина Т.В. Оксид азота в терапевтической практике.–Донецк: Юго-Восток, 2001.–257с.

   Звягіна Т.В. Вплив імунодепресивної терапії на рівень метаболітів оксиду азоту у тварин з моделлю аутоімунного захворювання // Бук. мед. вісник.–2002.–Т.6, № 2-3.–С.132-134.

   Звягина Т.В. Метаболиты оксида азота в крови и моче здоровых людей: их связь с цитокинами и гормонами // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.–2002.–Т.3, №2.–С.302-304.

   Звягина Т.В. Использование стимуляторов синтеза оксида азота у больных ревматоидным артритом (клинико-экспериментальное исследование) // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.–2002.–Т.3, №3.–С.543-546.

   Звягина Т.В. Стимуляторы синтеза оксида азота в лечении системных заболеваний соединительной ткани // Укр. мед. альманах.–2002.–№4.–С.162-165.

   Звягина Т.В. Изменения метаболизма оксида азота при системной склеродермии // Укр. ревматол. журн.–2002. – №4.–С.59-62.

   Звягина Т.В. Взаимосвязь систем оксида азота и иммунитета при системной красной волчанке // Укр. мед. альманах.–2002.–№5.–С.36-39.

   Звягина Т.В. Цитокины крови у больных ревматоидным артритом, их связь с метаболизмом оксида азота // Медико-соц. пробл. сім’ї.–2002.–Т.7, №3-4.–С.103-107.

   Звягина Т.В. Изучение взаимосвязи иммунитета и метаболизма оксида азота при системной склеродермии // Укр. мед. альманах.–2002.–№6.–С.51-53.

   Звягина Т.В. Вазодилатация при системной красной волчанке и ее связь с метаболизмом оксида азота // Арх. клин. и эксперим. медицины.–2002.–Т.11, №3.–С.329-331.

   Звягина Т.В. Уровень метаболитов оксида азота в крови при экспериментальном аутоиммунном заболевании в процессе иммунодепрессивной терапии // Укр. мед. альманах.–2003.–№1.–С.58-60.

   Звягина Т.В. Эффективность ингибиторов и стимуляторов синтеза оксида азота в лечении больных ревматоидным артритом // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.–2003.–Т.4, №1.–С.114-116.

   Звягіна Т.В. Застосування інгібіторів і стимуляторів синтезу оксиду азоту у лікуванні хворих на системну склеродермію // Запорож. мед. журн.–2003.–№1.–С.40-45.

   Звягіна Т.В. Порушення метаболізму оксиду азоту при системному червоному вовчаку // Запорож. мед. журн.–2003.–№4.–С.29-32.

   Синяченко О.В., Игнатенко Т.С., Звягина Т.В., Цыганок Т.В.,.Бернадский А.В. Половой диморфизм поражения сердца при системной склеродермии // Укр. ревматол. журн. –2000. –№2. –С.48-51. (Автором проведене обстеження хворих, статистична обробка матеріалу та аналіз отриманих результатів).

   Синяченко О.В., Степанова Н.М., Ігнатенко Г.А., Деяк С.І., Терзов А.І., Білоконь А.М., Звягіна Т.В. Ефективність системної ензимотерапії хворих на системний червоний вовчак // Укр. ревматол. журн. –2000. –№1. –С.41-43. (Дисертантом проведене обстеження хворих та статистична обробка матеріалу).

   Синяченко О.В., Єгудіна Є.Д., Степанова Н.М., Білоконь А.М., Левада І.М., Зябліцева М.В., Звягіна Т.В. Зміни динамічного поверхневого натягу сечі при вовчаковому гломерулонефриті // Лікар. справа. –2001. –№4. –С.63-66. (Здобувачем обстежено хворих та підготовлена стаття до друку).

   Игнатенко Т.С., Звягина Т.В., Белоконь А.М., Егудина Е.Д, Степанова Н.М., Цыганок Т.В. Влияние артериального давления на динамическое поверхностное натяжение крови при воспалительных болезнях соединительной ткани // Арх. клин. и эксперим. медицины.–2001.–Т.10, №1.–С.15-17. (Дисертантом проведене обстеження хворих на системний червоний вовчак, системну склеродермію і ревматоїдний артрит, а також узагальнені отримані результати).

   Синяченко О.В., Звягіна Т.В., Д’яков І.М., Гринь В.К., Ніколенко Ю.І. Метаболіти оксиду азоту в крові тварин з експериментальним аутоімунним захворюванням // Укр. ревматол. журн. –2001. №3-4. –С.83-85. (Здобувачем проведений експеримент на статеводозрілих щурах з моделлю системного аутоімунного захворювання, проведений аналіз отриманих результатів).

   Звягіна Т.В., Бєлік І.Ю., Кривоший А.А. Вивчення нітритів/нітратів як метаболітів оксиду азоту в біологічних рідинах хворих на системний та шкірний червоний вовчак // Бук. мед. вісник.–2002.–Т.6, №2.–С.33-36. (Дисертантом особисто проведене обстеження хворих, оцінка обміну оксиду азоту, аналіз отриманих даних, написана стаття).

   21. Звягина Т.В., Гринь В.К., Дьяков И.Н., Кривошей А.А. Небиволол в лечении больных системной красной волчанкой // Вестн. неотлож. и восстановит. медицины.–2002.–Т.3, №1.–С.94-97. (Здобувачем запропонована методика застосування небівололу в лікуванні хворих на системний червоний вовчак, проведене обстеження пацієнтів, проаналізовані отримані результати та написана стаття).

   22. Звягина Т.В., Гринь В.К., Синяченко О.В., Губанова Е.А., Игнатенко Г.А. Нарушения метаболизма оксида азота при ревматоидном артрите // Травма.–2002.–Т.3, №4.–С.375-379. (Здобувачем проведене обстеження й лікування хворих, узагальнення результатів і підготовка матеріалів до друку).

   23. Ананьева М.Н., Николенко Ю.И., Звягина Т.В., Гринь В.К., Щукин И.Н., Михайличенко В.Ю. Новые подходы к иммунокоррегирующей терапии системной красной волчанки в эксперименте на животных и у больных // Вестн. гигиены и эпидемиологии.–2002.–Т.6, №1.–С.47-50. (Здобувачем зроблена модель системного аутоімунного захворювання, проведена статистична обробка матеріалу й узагальнені отримані результати).

   24. Звягина Т.В., Ракша-Слюсарева Е.А., Гринь В.К., Николенко Ю.И., Слюсарев А.А., Гнилорыбов А.М., Щукин И.Н. Особенности гуморального иммунитета у больных системными аутоиммунными заболеваниями // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр.–2002.–Вип.44, Т.5.–С.69-78. (Здобувачем проведена статистична обробка матеріалу, узагальнення результатів дослідження та написана стаття).

   25. Звягина Т.В., Белик И.Е., Аникеева Т.В., Губанова Е.А., Якубенко Е.Д. Методы изучения метаболизма оксида азота // Вестн. гигиены и эпидемиологии.-2001.–Т.5, №2.–С.253-257. (Збобувачем проаналізова-ний матеріал і написана стаття).

   26. Звягина Т.В., Белик И.Е., Кривошей А.А., Гринь В.К. Оксид азота как активная форма кислорода // Укр. мед. альманах.–2001.–Т.4, №6.–С.203-206. (Здобувачем проаналізований матеріал і написана стаття).

   27. Звягіна Т.В., Д’яков І.М., Губанова О.О., Кривоший А.А. Донатори і стимулятори синтезу оксиду азоту у клінічній практиці // Ліки.–2002.–№3-4.–С.55-59. (Автором особисто зібраний матеріал, проведений його аналіз та написана стаття).

   28. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Денисова Е.М. Изменения метаболизма оксида азота при инфекционной патологии // Сучасні інфекції.–2002.–№2.–С.76-82. (Здобувачем проаналізований матеріал і написана стаття).

   29. Звягина Т.В., Аникеева Т.В., Белоконь Т.М. Клиническое значение изменений метаболизма оксида азота в пульмонологии // Укр. пульмонолог. журн.–2002.–№1.– С.66-68. (Здобувачем зібраний та проаналізований матеріал і написана стаття).

   30. Звягина Т.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В., Гамаюнов И.В., Кабанец Н.С. Роль метаболизма оксида азота в кардиологической патологии // Запорож. мед. журн.–2002.–№6.–С.62-65. (Автором проаналізований матеріал і написана стаття).

   31. Звягина Т.В., Гамаюнов И.В., Губанова Е.А., Аникеева Т.В., Кривошей А.А. Изменения метаболизма оксида азота при ревматических заболеваниях // Укр. ревматол. журн. –2002. –№3. –С.10-15. (Здобувачем проведений аналіз літературних джерел, зроблені наукові висновки та підготовлена стаття до друку).

   32. Синяченко О.В., Звягина Т.В., Гринь В.К., Белик И.Е., Кривошей А.А. Изучение метаболизма оксида азота при системной красной волчанке // Врачеб. практика.–2002.–№2.–С.42-46. (Здобувачем проведене обстеження й лікування хворих, створена експериментальна модель захворювання у тварин, виконана оцінка отриманих результатів та статистична обробка матеріалу).

   33. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Дьяков И.Н, Звягина Т.В. Роль окиси азота в развитии нефритов // Врачеб. практика.–2001.-№2.–С.19-24. (Автором узагальнено матеріал та зроблено висновки статті).

   34. Звягина Т.В., Кардашевская Л.И., Паламарчук А.И., Цурак А.Л. Применение амлодипина у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией // Праці VI Конгресу кардіологів України. – Київ. – 2000. – С.61-62 (Самостійно виконані дослідження хворих, проведена статистична обробка та написані тези).

   35. Звягина Т.В. Анализ степени выработки оксида азота в сыворотке крови крыс с аутоиммунным заболеванием // Праці ІІІ національного конгресу ревматологів України. –Дніпропетровськ. – 2001. – С.41-42.

   36. Гринь В.К., Звягіна Т.В., Губанова О.О. Ураження серця при ревматоїдному артриті // Праці ІІІ національного конгресу ревматологів України. –Дніпропетровськ. –2001 – С.23-24. (Здобувачем особисто обстежені хворі, узагальнений матеріал, зроблені висновки та підготовлені тези до друку).

   37. Звягина Т.В., Гринь В.К., Кардашевская Л.И., Чупина В.О., Демидова А.Л., Чиненова Н.Н. Применение небилета (небиволола) у больных ревматоидным артритом // Тез. докл. ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности “От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности”. –Москва. –2001. –С.76-77 (Автором запропонована методика застосування небівололу в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит та самостійно проведені дослідження цих хворих і обробка матеріалу тез).

   38. Звягіна Т.В. Застосування стимуляторів синтезу оксиду азоту в комплексному лікуванні хворих на вовчаковий гломерулонефрит // Праці наук.-практ.конфер. “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів”. – Чернівці. – 2002. – С.42-43.

   39. Звягина Т.В. Оценка гипотензивного эффекта донатора оксида азота небиволола у больных системной красной волчанкой и артериальной гипертензией // Праці української наук.-практ. конфер. “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії”. – Київ. – 2002. – С.45-46.

   40. Звягина Т.В., Гринь В.К. Изучение связи нарушений метаболизма оксида азота с показателями гемодинамики у больных с ревматическими заболеваниями // Праці об’єднаного пленуму правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми”. – Київ. – 2002. – С.52 (Автором самостійно проведене дослідження хворих на ревматоїдний артрит, виконана статистична обробка результатів дослідження та написані тези).

   41. Звягина Т.В., Гринь В.К., Михайличенко В.Ю., Паламарчук А.И., Страшко И.Б. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении животных с экспериментальным аутоиммунным заболеванием. // Сб. тез. Российского национального конгресса кардиологов. –С.-Петербург. –2002. –С.148-149. (Самостійно зроблена модель системного захворювання у щурів, проведене лікування та обстеження тварин, виконана статистична обробка результатів дослідження та підготовка тез до друку).

   42. Звягина Т.В., Ватутин Н.Т., Гринь В.К., Страшко И.Б., Котляр Н.В. Клиническая эффективность карведилола у больных системной красной волчанкой // Сб. тез. докл. российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах”. –Москва. –2000. –С.109-109 (Самостійно зібраний і проаналізований матеріал, викладений у тезах).

   43. Слюсарев А.А., Ракша-Слюсарева Е.А., Алексеенко А.А., Николенко Ю.И., Гринцов А.Г., Москаленко В.З., Чайка В.К., Верхулецкий И.Е., Гринь В.К., Нестеров Н.А., Матыцина Л.А., Друпп Ю.Г., Толстой В.А., Гнилорыбов А.М., Звягина Т.В., Музалев А.А. Клинико-иммунологические аспекты трансплантации культур фетальных эндокринных тканей. // Вестн. трансплантолог. и искусственных. органов. –2002. -№3. -С. 96-97. (Автором особисто обстежені хворі на ревматоїдний артрит, узагальнені отримані результати та підготовлені матеріали до друку).