Анотація до роботи:

Крижна С.І. Пошук антигіпоксичних речовин серед похідних бурштинової кислоти. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології і токсикології АМН України, Київ, 2004.

Проведено фармакологічне вивчення 23 похідних бурштинової кислоти за показниками тривалості життя тварин та визначена їх гостра токсичність. Доказано доцільність пошуку в цьому ряду сполук з вираженою антигіпоксичною дією.

На етапі скринінгу для доклінічного вивчення відібрана речовина, яка отримала умовну назву „тіазоліламідетан”, перевагою якого перед мексидолом є більший в 29,4 рази антигіпоксичний індекс і нижча токсичність. Встановлено його стійку антигіпоксичну активність при профілактичному введенні на різних моделях гострих гіпоксій. Тіазоліламідетан в дозі 18,6 мг/кг позитивно впливав на перебіг хронічного киснезалежного стану в експерименті. Застосування досліджуваної речовини приводило до прискорення встановлення динамічної рівноваги між порушенням газового, кислотно-основного гомеостазу і компенсаторно-адаптаційними механізмами організму. Використання тіазоліламідетану ефективніше мексидолу.

Встановлено супутні види біологічної дії нової речовини: висока антиексудативна, помірна анальгетична, висока діуретична активність, а також відсутність антифібринолітичної дії.

В хронічному експерименті тіазоліламідетан не справляв негативного впливу на функції серцево-судинної, сечовидільної систем, обмінні функції печінки та не змінював морфологічний склад периферичної крові.

Отримані дані щодо тіазоліламідетану є відправними для подальшого доклінічного дослідження цієї речовини як потенційного лікарського засобу з антигіпоксичною дією.

В роботі доведена перспективність подальшого пошуку антигіпоксичних речовин серед нових похідних бурштинової кислоти, встановлено, що тіазоліламідетан за цими властивостями не поступається або перевершує мексидол.

1. Серед 23 похідних бурштинової кислоти 9 речовин (попередньо, внутрішньоочеревинно, 1/10 ЛД₅₀) виявляють значну антигіпоксичну активність (статистично вірогідно подовжували життя тварин в 3,5-3,9 разів стосовно контролю і в 1,06-1,19 разів по відношенню до мексидолу в умовах гіпоксичної гіпоксії), особливо сполука під шифром 4.26, яка перевершує препарат порівняння на 18,6%.

2. При внутрішньоочеревинному введенні ЛД₅₀ 16 речовин варіює в межах від 101 до 1000 мг/кг, а ЛД₅₀ 7 від 1001 до 3000 мг/кг, що дозволяє віднести їх до малотоксичних і практично нетоксичних речовин, тобто до ІV і V класу токсичності, згідно класифікації К.К.Сидорова.

3. Визначено у відібраної за антигіпоксичною активністю (тривалість життя 118,6% по відношенню до мексидолу і 389,9% стосовно контролю, р<0,05) речовини („тіазоліламідетан”) ефективну дозу при внутрішньошлунковому введенні щурам (18,6 мг/кг), ЛД₅₀ при внутрішньоочеревинному введенні мишам і щурам (1800 мг/кг і 1583,3 мг/кг відповідно), ЛД₅₀ при внутрішньошлунковому введенні >5 г/кг.

4. Тіазоліламідетан (18,6 мг/кг, внутрішньошлунково) при профілактичному (за 30 хв до початку експерименту) одноразовому введенні білим мишам збільшував тривалість життя тварин на моделі гострої гістотоксичної гіпоксії в 4,3 рази, гострої гемічної гіпоксії в 2,97 рази, на моделі гострої нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії в 3,4 рази і гострої гіпобаричної гіпоксії в 3,0 рази стосовно контролю (р<0,05).

5. Лікувальний ефект тіазоліламідетану (внутрішньошлунково, 18,6 мг/кг, кожен день протягом 10 діб) в умовах хронічної гемічної гіпоксії у білих щурів проявлявся підвищенням вмісту гемоглобіну (починаючи з 5 доби) на 11,7%16,5% (р<0,05) і підвищенням кількості еритроцитів (починаючи з 7 доби) на 6,2%15,4% (р<0,05) відносно контрольної групи.

6. Застосування тіазоліламідетану (18,6 мг/кг, внутрішньошлунково протягом 10 діб) в умовах хронічної гемічної гіпоксії справляє позитивний вплив на газовий і кислотно-основний гомеостаз в організмі щурів, що виявляється на 7 добу досліду (пік декомпенсації за показниками газового складу і кислотно - основного стану) підвищенням на 34,8% утилізації кисню тканинами: за рахунок посилення процесу зв'язування гемоглобіну з киснем на 24%, підвищенням артеріовенозного градієнту оксигемоглобіну на 49,8% і парціального тиску кисню артеріальної крові на 33,8% відносно контрольної групи (р<0,05).

7. За антигіпоксичною активністю тіазоліламідетан перевершує мексидол (внутрішньошлунково, 140 мг/кг, кожен день протягом 10 діб) на моделі хронічної гемічної гіпоксії: ефективніше підвищував рівень гемоглобіну з 5 доби на 8,4%11,8% і кількість еритроцитів до 10 доби на 11,4% (р<0,05), на 7 добу досліду перевершував за показником відсотку утилізації кисню тканинами на 14,5% (р<0,05), на моделях гострих гіпоксій за показником тривалості життя тварин дорівнював дії мексидолу (140 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково за 30 хв до початку експерименту) (р>0,05). Терапевтичний індекс тіазоліламідетану у 29,4 разів більше ніж у мексидолу.

8. Тіазоліламідетан при профілактичному введенні у (18,6 мг/кг, одноразово, внутрішньошлунково) вірогідно зменшував запальний набряк у мишей стосовно контролю на 53,8% і за цим показником дорівнював вольтарену (8 мг/кг, внутрішньошлунково); підвищував поріг болевої чутливості на 20,8% у мишей стосовно контролю і поступався у 2 рази анальгіну (55 мг/кг, внутрішньошлунково); підвищував діурез стосовно контролю в 3,6 разів через 2 год і в 3,8 разів через 4 год і дорівнював дії фуросеміду (40 мг/кг, внутрішньошлунково); не виявляє антифібринолітичної активності у порівнянні з e-амінокапроновою кислотою (внутрішньо-шлунково, 100 мг/кг); (р<0,05).

9. В хронічному експерименті тіазоліламідетан (внутрішньошлунково, 18,6 мг/кг, кожен день протягом 6 міс) не справляє негативного впливу на діяльність серця, функціональний стан печінки та нирок, не змінює морфологічний склад периферичної крові.

Публікації автора:

1. Крижна С.І., Березнякова М.Е. Антигіпоксична активність тіазоліламідетану при різних видах гіпоксії // Вісник морської медицини. – 2003. – №4. – С.90-92 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

2. Березнякова А.И., Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Е., Бездетко Е.П., Крыжная С.И. Поиск и фармакологическое изучение производных этан-(этилен)-дикарбоновых кислот, проявляющих диуретическое действие // Экспериментальная и клиническая медицина. – 2002. – №2. – С.30-31 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

3. Крижна С.І., Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Є., Кононенко Н.М. Зв’язок “структура-діуретична активність” у ряді похідних етан-(етилен)-дикарбонових кислот // Одеський медичний журнал. 2002. – №6. С.28-29 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, підготовлено до друку).

4. Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Е., Бунятян Н.Д., Бездетко Е.П., Крыжная С.И., Кононенко Н.Н. Действие новых производных дикарбоновых кислот на систему гемостаза // Фармация. 2002. №1. С.29-31 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, підготовлено до друку).

5. Березнякова А.И., Бездетко Е.П., Березнякова М.Е., Глазкова Т.Ю., Крыжная С.И. Влияние нового производного этан-(этилен)-дикарбоновых кислот на выделительную функцию почек после водной и солевой нагрузок // Медицина сегодня и завтра. – 2002. №2. С.3435 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 60%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

6. Крыжная С.И., Кононенко Н.Н., Березнякова М.Е. Острая токсичность и связь «структура-токсичность» в ряду производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты // Медицина сегодня и завтра. 2003. №1. С.3436 (виконані експериментальні дослідження на 60%, підготовлено до друку).

7. Крыжная С.И., Березнякова М.Е. Эффективность антигипоксического действия тиазолиламидэтана при различных видах гипоксии // Труды II Российского съезда фармакологов. – Москва, 2003. – С.344.

8. Березнякова А.И., Березнякова М.Е., Глазкова Т.Ю., Кузнецова В.М., Крыжная С.И., Филимонова Н.И., Тищенко И.Ю. Влияние различных видов эвтаназии на биохимические показатели крови експериментальных животных // Труди першого національного конгресу з біоетики. – Київ, 2001. С.116.

9. Березнякова А.И., Белякова Т.Л., Березнякова М.Е., Кононенко Н.Н., Крыжная С.И., Тищенко И.Ю., Тюпка Т.И. Антигипоксическое, антиоксидантное и антиишемическое действие новых производных этан-(этилен)-дикарбоновых кислот // Труды IX Российского Национального конгресса «Человек и Лекарство». – Москва, 2002. С.580-581.