Журавський Андрій Володимирович. Пошук нових антиамнестичних і церебропротекторних засобів серед модуляторів глутаматних рецепторів : Дис... канд. наук: 14.03.05 - 2007.
Анотація до роботи:
Журавський А. В.Церебропротекторні властивості адамантилвмісних діамінів. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології Академії медичних наук України, Київ, 2007
Дисертація присвячена вивченню церебропротекторних і антиамнестич-них властивостей біс-онієвих, адамантилвмісних речовин серії ІЕМ, які належать до класу блокаторів каналу NMDA/AMPA глутаматних рецепторів з “дуже швидкою” кінетикою блокади/деблокади.
Експериментальним шляхом встановлено, що речовини серії ІЕМ не порушують набуття тваринами умовнорефлекторних поведінкових навиків.
16
Навпаки, ІЕМ-1755 (3 мг/кг) усуває електрошокову амнезію, ІЕМ-1460 (1-10 мг/кг) і ІЕМ-1490 (3 мг/кг) є ефективними як при скополаміновій, так і при електрошоковій амнезії.
Короткочасна фокальна ішемія тім’яної зони кори головного мозку щурів справа призводить до порушення здатності тварин навчатись і зберігати вироблені поведінкові навики. Спермін (10 мг/кг), ІЕМ-1460 (3-20 мг/кг) і пірацетам (200-400 мг/кг) сприяють формуванню та збереженню УРПУ, порушеного внаслідок минущої компресійної фокальної ішемії тім’яної кори мозку щурів. Гліцин (50 мг/кг), ІЕМ-1755 (6 мг/кг) і карбацетам (3-10 мг/кг) сприяють виключно або переважно навчанню УРПУ. Мемантин (3-20 мг/кг), ІЕМ-1490 (3-10 мг/кг), ІЕМ-1592 (1-2 мг/кг) не усувають постішемічних порушень когнітивних функцій.
На моделі неповної циркуляторної гіпоксії головного мозку щурів показано, що внутрішньом’язове введення пірацетаму (200 мг/кг) й мемантину (10 мг/кг) один раз на добу сприяє зниженню вмісту МДА й активності каталази в головному мозку щурів на 5 добу після операції. ІЕМ-1460 (10 мг/кг) і ІЕМ-1755 (6 мг/кг) також знижували активність каталази, не впливаючи на вміст МДА. Введення ІЕМ-1592 (3 мг/кг) призводило тільки до зменшення вмісту МДА. Усі речовини сприяли збереженню кількості пірамідних нейронів в одиниці площі СА1 зони дорсального гіпокампа справа після перев’язування правої загальної сонної артерії, що свідчить про церебропротекторні властивості речовин серії ІЕМ.
Встановлено залежність антиамнестичних і церебропротекторних властивостей лігандів NMDA/AMPA-Rs від їх будови.
В роботі експериментально обґрунтовується доцільність використання адамантилвмісних діамінів серії ІЕМ, особливо ІЕМ-1460 в якості церебро-протектора з антиамнестичною дією.
1. Спермін та його похідні (сполуки серії ІЕМ), так саме як і аркаін у дозах 1/10 LD50 (одноразове внутрішньом'язове введення) не змінюють показники УРПУ та УРАУ у інтактних білих щурів, тобто не порушують здатність набувати та зберігати умовнорефлекторні поведінкові навички.
На фоні електрошокової або скополамінової амнезії одноразове
внутрішньом'язове введення білим щурам ІЕМ-1460 (1-10 мг/кг), ІЕМ-1490 (3 мг/кг), так само, як і спермін (1-3 мг/кг), усувають прояви амнезії (нездатність білих щурів відтворювати вироблені умовнорефлекторні поведінкові навички УРПУ та УРАУ), сполука ІЕМ-1755 (3 мг/кг) виявляє такі властивості лише на електрошоковій моделі.
ІЕМ-1460 (3-20 мг/кг), спермін (10 мг/кг) при лікувальному введенні
(двічі, один раз на добу) сприяють формуванню та збереженню умовного рефлексу пасивного уникання, порушеного внаслідок минущої компресійної ішемії тім'яної кори мозку щурів, і в цьому відношенні не поступаються пірацетаму і карбацетаму. ІЕМ-1755 (5 мг/кг), гліцин (50 мг/кг) сприяють тільки навчанню УРПУ. ІЕМ-1490, ІЕМ-1592, мемантин не усувають пост-ішемічних порушень когнітивних функцій.
Перев'язка загальної правої сонної артерії у білих щурів приводить до
зменшення кількості пірамідних нейронів у гіпокампі. Всі речовини серії ІЕМ в лікувальному режимі (1 раз на добу, 5 діб) на 5 добу після операції сприяють збереженню кількості пірамідних нейронів у зоні СА1 правого гіпокампа, тобто виявляють церебропротекторні властивості.
Механізм церебропротекторної дії сполук серії ІЕМ може бути
повязаний з пригніченням процесів ПОЛ (зменьшення на 50% рівня МДА в корі головного мозку), та наявністю антиоксидантної дії - нормалізація активності каталази.
Антиамнестичні та церебропротекторні властивості лігандів NMDA-Rs
залежать від їх будови: заміна метилу в онієвій групі сполуки ІЕМ-1460 на об’ємний ізопропільний радикал (ІЕМ-1592) супроводжується втратою анти-амнезуючої активності.
Влияние спермина и глицина на вызванные локальной ишемией мозга нарушения условнорефлекторных навыков у крыс // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2002. – Т.11, № 3. – С. 303–306. (Дисертантом особисто проаналізовано літературу та написано окремі розділи статті, проведено основні експерименти).
глутаматных рецепторов нарушений мнестических функций при экспе-риментальной фокальной ишемии коры мозга // Журнал АМН України. – 2003. – Т.9, № 2. – С. 238–249. (Дисертантом особисто проведено експеримент, інтерпритацію даних, підготовлено матеріал до друку).
аминов при общей ишемии головного мозга у крыс // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2005. – Т.14, № 1. – С. 13–16. (Дисертантом особисто проаналізовано літературу, проведено основні експерименти та написано статтю).
влияние блокаторов NMDA-рецепторов на обучение и память // Архив клинической и экспериментальной медицины – 2001. – Т.10, № 2. – С. 156.
Журавский А.В., Стрюченко К.В. Изучение антиамнестических
свойств “быстрых” блокаторов NMDA-рецепторов и полиаминов // Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених. – Донецьк, 2001. – С. 148.
и их структурных аналогов при фокальной ишемии мозга в эксперименте // Материалы 3-ей Всероссийской конференции с международным участием “Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция”. – Москва, 2002. – С. 53–54.
Журавский А.В. Церебропротекторные свойства бис-ониевых
адамантилсодержащих диаминов // Тези III Національного з'їзду фармакологів України. – Одеса, 2006. – С. 57–58.
