Анотація до роботи:

Лимаренко І.В. Пошук нових потенційних міотропних детрузороселективних сполук в ряду похідних гуанідину. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології Академії медичних наук України, Київ, 2006.

Дисертацію присвячено дослідженню впливу нових фторвмісних похідних гуанідину на скорочувальну активність сечового міхура та тонус судин in vitro з метою визначення найбільш детрузороселективної речовини для подальшого вивчення її фармакологічних властивостей
in vivo, ідентифікації механізму дії та гострої токсичності.

Експериментальним шляхом встановлено, що нові фторвмісні похідні гуанідину (аналоги пінацидила) пригнічують базальний тонус та спонтанну скорочувальну активність ізольованих смужок сечового міхура in vitro концентраційно-залежним чином. Показано, що всі досліджувані речовини проявляють слабо виражені концентраційно-залежні вазодилататорні властивості in vitro, ніж препарат-прототип — пінацидил. Встановлено, що найбільш детрузороселективна речовина PF-5 проявляє виражені спазмолітичні властивості in vivo.

Глібенкламід, інгібітор АТФ-залежних калієвих каналів, пригнічує спазмолітичну активність речовини PF-5, викликаючи зсув кривої концентрація-ефект на дві одиниці. Таким чином було встановлено що, в механізм дії нового фторвмісного похідного гуанідину, речовини РF-5, залучена активація АТФ-залежних калієвих каналів.В дослідах по визначенню гострої токсичності було показано, що речовина PF-5 менш токсична при внутрішньошлунковому та внутрішньоочеревинному введеннях, ніж препарат-прототип – пінацидил.

В роботі встановлено наявність у нової фторвмісної речовини
PF-5, похідної гуанідину, виразних детрузороселективних спазмолітичних властивостей, що експериментально обґрунтовує доцільність її використання для корекції гіперактивності сечового міхура.

1. Нові фторвмісні похідні гуанідину (аналоги пінацидила) концентраційно-залежним чином зменшують тонус смужок сечового міхура in vitro, індукований гіперкалієвим розчином (60 ммоль/л KCl). Середні ефективні концентрації речовин PF-5, PF-10, PF-15, PF-20 та пінацидила складають 0,15±0,02; 0,19±0,02; 2,3±0,5; 8,8±0,6 та 0,21±0,03 мкмоль/л відповідно.

2. Досліджувані речовини, включаючи пінацидил, концентраційно-залежним чином зменшують амплітуду хвиль спонтанної скорочувальної активності смужок сечових міхурів in vitro, індукованої гіперкалієвим розчином (15 ммоль/л KCl). Середні ефективні концентрації речовин PF-5, PF-10, PF-15, PF-20 та пінацидила складають 0,03±0,002; 1,51±0,3; 1,32±0,03; 1,22±0,04 та 0,08±0,006 мкмоль/л відповідно. Речовина PF-5 проявляє більш виражені спазмолітичні властивості, ніж інші досліджувані речовини та пінацидил (р 0,05).

3. Всі фторовані аналоги пінацидила концентраційно-залежним чином пригнічують скорочувальну активність ізольованих судинних препаратів, індуковану гіперкалієвим розчином (60 ммоль/л KCl). Середні ефективні концентрації речовин PF-5, PF-10, PF-15, PF-20 та пінацидила складають 250±40; 29,0±6,7; 5,03±0,2; 12,6±0,3 та 3,8±0,4 мкмоль/л відповідно. Всі речовини концентраційно-залежним чином пригнічують скорочувальну активність ізольованих судинних препаратів, індуковану фенілефрином (1 ммоль/л). Середні ефективні концентрації речовин PF-5, PF-10, PF-15, PF-20 та пінацидила складають 59,0±3,0; 9,4±1,6; 1,56±0,2; 5,0±0,4 та 0,37±0,04 мкмоль/л, відповідно. Речовина
   PF-5 проявляє менш виражені вазодилатуючі властивості, ніж інші досліджувані сполуки та пінацидил (р0,05).

4. В умовах in vivo сполука РF-5 і пінацидил (внутрішньоочеревинне введення) зменшують внутрішньопузирний тиск дозо-залежним чином. Середні ефективні концентрації складають 2,87±0,3 та 4,67±0,6 мг/кг, відповідно. Речовина PF-5 проявляє більш виражені спазмолітичні властивості, ніж пінацидил.

5. Речовина PF-5 (1 мг/кг) повністю пригнічує рефлекс сечовипускання у білих щурів, зменшуючи амплітуду хвиль скорочувальної активності приблизно на 90,7%, та практично не впливає на величину артеріального тиску.

6. Глібенкламід (3 ммоль/л) пригнічує спазмолітичну активність речовини PF-5, викликаючи зсув вправо кривої концентрація-ефект на дві одиниці, що свідчить про її активуючий вплив на АТФ-залежні калієві канали.

7. Середня летальна доза (DL₅₀) речовини PF-5 для білих мишей при внутрішньоочеревинному введенні складає 1420±170 мг/кг, при внутрішньошлунковому введенні – 1930±260 мг/кг. За класифікацією К.К. Сидорова, досліджувана речовина відноситься до IV класу токсичності.

Публікації автора:

1. Мохорт Н.А., Самарская И.В. Фармакологическая активность активаторов калиевых каналов // Український медичний часопис. - 2003.
- №6/38. - С. 26-38. (Особисто проаналізовано літературу та написано частину розділів).

2. Мохорт Н.А. Самарская И.В. Функциональная роль калиевых каналов в физиологических и патофизиологических условиях // Клінічна та експериментальна патологія. - 2004. - Т.3, №2, Ч.1. - С. 193-195. (Особисто проаналізовано літературу та написано частину розділів).

3. Самарская И.В. Влияние новых фтор-содержащих производных гуанидина (аналогов пинацидила) на сократительную активность m. detrusor vesicae // Biomedscal and Biosocial anthropology.
- 2004. - №3. - С. 105-108.

4. Мохорт М.А., Лимаренко І.В. Аденозинтрифосфатзалежні калієві канали: класифікація, структура та функції // Фізіологічний журнал. - 2005. - Т.51, №1. - С. 109-121. (Особисто проаналізовано літературу та написано частину розділів).

5. Лимаренко І.В. Порівняльне вивчення впливу нових фторвмісних похідних гуанідину та пінацидилу на скорочувальну активність сечового міхура in vitro // Фізіологічний журнал. - 2005. - Т.51, №3. - С. 88-91.

6. Лимаренко І.В. Порівняльна характеристика нового фторвмісного похідного гуанідину та пінацидилу на скорочувальну активність детрузора in vitro // Ліки. - 2005. - №1-2. - С. 81-85.

7. Лимаренко І.В. Біохімічні аспекти активації АТФ-залежних калієвих каналів судин та кардіоміоцитів // Буковинський медичний вісник. - 2005. - №2. - С. 152-153.

8. Лимаренко І.В. Можливості фітотерапевтичної та фармакологічної корекції гіперактивності сечового міхура // Фітотерапія. Часопис.
- 2005. - №3. - С. 29-31.

9. Лимаренко И.В. Экспериментальный анализ фармакологических эффектов и механизма действия нового фторсодержащего аналога пинацидила // Вестник молодых ученых: Выпуск II: Сборник лучших докладов Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов-2005”. - М.: МАКС Пресс, 2005. - С. 238-243.

10. Мохорт Н.А., Ягупольский Л.М., Лимаренко И.В. Модуляция сократительной активности мочевого пузыря и сосудов новыми
фтор-содержащими аналогами пинацидила // Российский биомедицинский журнал medline.ru. - 2005. - Т.6, ст. №176. - С. 725-742. http://www.medline.ru/public/art/tom6/art176pdf.phtml (Особисто виконано дослідження, проаналізовано літературу та написано частину розділів)

11. Самарская И.В. Фармакологическая регуляция АТФ-чувствительных калиевых каналов // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні питання кардіології та ревматології”. - Київ, 2003. - С. 81.

12. Самарская И.В. Активаторы калиевых каналов в лечении гиперактивности мочевого пузыря // Матеріали V української конференції молодих вчених, присвяченої пам’яті акад. В.В. Фролькіса.
- Київ, 2004. - С. 163-164.

13. Мохорт Н.А, Самарская И.В. Активаторы калиевых каналов // Материалы конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний» - Донецк, 2004.
- С. 20-21. (Особисто проаналізовано літературу та написано частину розділів).

14. Самарская И.В. Некоторые представления о модуляторах калиевых каналов // Материалы V конференции молодых ученых СО РАМН. - Новосибирск, 2004. - С. 115-116.

15. Мохорт Н.А, Самарская И.В. Экспериментальное изучение миорелаксирующей активности нового фтор-содержащего производного гуанидина (аналога пинацидила) // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. - Москва, 2005. - С. 687.

16. Лимаренко І.В. Модуляція скорочувальної активності судин новими фторованими аналогами пінацидилу // Тези Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів “Актуальні проблеми радіаційної медицини”. - Київ, 2005. - С. 34-35.

17. Samarskaya I.V. Novel fluorine-containing pinacidil analogues: pharmacological effects and mechanism of action // International Student Congress of Medical Sciences. - Groningen, the Netherlands, 2005. - Р. 114.

18. Samarska I.V. A new potassium channel opener-fluorine-containing pinacidil analogues // 16^th European students’ conference. - Berlin, 2005. - Р. 280.

19. Лимаренко І.В. Спазмолітичні властивості нового фторвмісного аналогу пінацидилу // Матеріали Міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених. - Одеса, 2005. - С. 45.

20. Лимаренко І.В. Вплив нового фторвмісного аналога пінацидилу на скорочувальну активність сечового міхура in vivo // Тези ІІ Науково-практичної конференції молодих вчених та спеціалістів. - Київ, 2005. - С. 34.