Анотація до роботи:

Коваленко О. Ю. Пошук шляхів підвищення анальгетичної активності та безпечності місцевих анестетиків при їх інтратекальному введенні (експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ, 2008.

Дисертаційну роботу присвячено пошуку шляхів оптимізації регіонарного знеболювання з метою підвищення його ефективності при зменшенні можливостей виникнення негативних ефектів анестезуючих засобів. В дослідженнях на щурах вивчалася динаміка сегментарних та супрасегментарних механізмів больової перцепції в умовах моделей післяопераційної больової травми (лапаротомія, мононейропатія, плантарний надріз). Проведено пошук ефективних речовин із анестезуючими властивостями серед нових сполук у ряду похідних хінолонів та хіназолонів, а також вивчено особливості проявів дозозалежної анальгетичної та анестезуючої активності місцевих анестетиків лідокаїну і бупівакаїну.

При порівняльному аналізі анальгетичної активності адренотропних засобів та антиоксидантів при підведенні до спинного мозку розроблено оптимальні дозовані комбінації місцевих анестетиків лідокаїну та бупівакаїну з ₂-адреноміметиком клонідином, які викликають адекватну анестезуючу дію при відсутності негативних проявів на організм тварин.

Нейрохімічними дослідженнями встановлено, що в умовах моделювання операційної травми у тканинах спинного мозку щурів виникають порушення рівноваги між процесами вільнорадикального окиснення та активністю ферментів антиоксидантного захисту. Отримані дані особливостей дозозалежного впливу інтратекального введення місцевих анестетиків лідокаїну і бупівакаїну на регуляцію перебігу процесів пероксидації ліпідів мембран у тканинах спинного мозку. Показано також, що раціональні комбінації лідокаїну із клонідином та бупівакаїну із клонідином при їх інтратекальному введенні викликають позитивний вплив на стабілізацію процесів рівноваги окисно-антиоксидантного балансу у тканинах спинного мозку щурів.

Отримані результати мають істотне значення для розробки нових підходів до підвищення ефективності та безпечності проведення регіонарної анестезії.

У дисертації наведено теоретичне та експериментальне обґрунтування наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності та безпечності реґіонарного знеболювання шляхом сумісного використання місцевих анестетиків (лідокаїну, бупівакаїну) із препаратами інших груп.

1. Операційна травма (лапаротомія, плантарний надріз, мононейропатія) посилює больову перцепцію у білих щурів на 60 % при лапаротомії (Р<0,05),

на 30 % при плантарному надрізі та на 25 % при мононейропатії. При цьому спостерігається підвищення інтенсивності процесів вільнорадикального окиснення: збільшення рівня ТБКАП на 60 % (Р<0,05), СОД - на 38 % (Р<0,05), а ГПО – на 18 % (Р<0,05), що свідчить про порушення прооксидантно-антиоксидантного балансу в тканинах спинного мозку.

2. Інтратекальне введення лідокаїну та бупівакаїну білим щурам супроводжується дозозалежним ослабленням як больового реагування, так і рухової еферентної реакції, що найбільш виражено спостерігається у бупівакаїна в дозі 300 мкг (у 38 разів, Р<0,05) та у лідокаїна в дозі 400 мкг (у 29 разів, Р<0,05). Використання цих анестетиків зменшує явища гіпералгезії, особливо у бупівакаїна при попередньому введенні до оперативного втручання.

3. Серед 18 досліджених структурних аналогів хінолонів та хіназолонів виявлено 6 сполук: У-14, У-4, У-15, У-2, У-7, У-1, які мають помірну анестезуючу активність, однак їм притаманна токсична дія у вигляді пригнічення певних функцій ЦНС (заторможеність, засинання, тривала редукція рухової активності, а також іноді напади судом) та порушення частоти дихання.

4. Клонідин при інтратекальному введенні білим щурам у дозі 5 мкг/тварину підвищує поріг больової чутливості на 176 % (Р<0,05) та знижує моторну реакцію у порівнянні з контролем, що свідчить про наявність анальгетичної активності на відміну від корвітину та тіотриазоліну, які виявляли незначний протибольовий ефект.

5. Комбіноване застосування лідокаїну або бупівакаїну у підпорогових дозах (100 мкг/тварину) із клонідином (5 мкг/тварину) при попередньому інтратекальному введенні за 5 хвилин до оперативного втручання (лапаротомії) підвищує поріг больової чутливості у білих щурів у 35,3 рази (Р<0,05) протягом 30-60 хвилин без будь-яких небажаних ефектів. Найбільш виразну анестезуючу активність виявляє комбінація бупівакаїну з клонідином. Інтратекальне введення оптимальних комбінацій (лідокаїн 100 мкг або бупівакаїн 100 мкг із клонідином 5 мкг) не приводять до появи будь-яких морфологічних чи гістохімічних змін у тканинах спинного мозку, що свідчить про безпечність їх використання.

6. Проведення реґіонарної анестезії лідокаїном дозозалежно викликає позитивний вплив на стан окислювального обміну у тканинах спинного мозку тварин, зменшуючи порушення прооксидантно-антиоксидантного балансу. Бупівакаїн при самостійному інтратекальному введенні тваринам змінював рівновагу процесів пероксидації, викликаючи більший вплив на стан ферментативної ланки системи глутатіону. Розроблені оптимальні комбінації місцевих анестетиків: лідокаїн (100 мкг) + клонідин (5 мкг) та бупівакаїн (100 мкг) + клонідин (5 мкг) при інтратекальному введенні до спинного мозку викликали ефективний нормалізуючий вплив на стан окислювального обміну в гомогенатах спинного мозку, приводячи до редукції процесів пероксидації, зменшуючи ступінь травмуючого впливу при моделюванні операційного стану. Експериментальні дослідження обґрунтовують доцільність застосування запропонованих раціональних комбінацій в анестезіологічній клініці при хірургічних втручаннях.

Публікації автора:

1. Коваленко Е. Ю. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для местной анестезии / В. И. Мамчур, Е. Ю. Коваленко, Л. Г. Алмакаева, И. В. Шевченко, М. С. Алмакаев // Вісник фармакології та фармації. – 2005. – № 8. – С. 6–10. Внесок дисертанта – узагальнення літературних даних, підготовка матеріалів до друку.

2. Коваленко Е. Ю. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых для местной анестезии / В. И. Мамчур, Е. Ю. Коваленко, Л. Г. Алмакаева, И. В. Шевченко, М. С. Алмакаев // Вісник фармакології та фармації. – 2005. – № 9. – С. 7–12. Внесок дисертанта – узагальнення літературних даних, підготовка матеріалів до друку.

3. Коваленко О. Ю. Фармакологія місцевих анестетиків / О. Ю. Коваленко // Вісник фармакології та фармації. – 2007. – № 10. – С. 10–17.

4. Коваленко О. Ю. Вплив місцевоанестезуючих засобів на стан оксидантно-антиоксидантного балансу тканин спинного мозку щурів за умов операційної травми / О. Ю. Коваленко // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2007. – № 11 (2/1). – С. 542–544.

5. Коваленко О. Ю. Вплив місцевого анестетику бупівакаїну на стан больової перцепції щурів при інтратекальному введенні / О. Ю. Коваленко // Запорожский медицинский журнал. – 2008. – № 3 (48). – С. 22–24.

6. Коваленко О. Ю. Особливості анальгетичної активності раціональних комбінацій місцевоанестезуючих засобів та клонідину при підведенні до спинного мозку в експерименті / О. Ю. Коваленко, В. Й. Мамчур // Вісник проблем біології і медицини. – 2008. – Вип. 2. – С. 84–88. Внесок дисертанта – виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпритація даних, підготовлен матеріал до друку.

7. Коваленко О. Ю. Дія місцевоанестезуючого засобу лідокаїну на стан больового реагування щурів при інтратекальному підведенні до спинного мозку / О. Ю. Коваленко // Світ біології і медицини. – 2008. – № 3. – С. 62–65.

8. Экспериментальное (доклиническое) изучение новых местноанестезирующих средств : метод. рек. / [Мамчур В. И., Коваленко Е. Ю., Степанюк Г. И., Столярчук А. А.]; ГФЦ МЗ Украины. – К. : 2003. – 48 с. : табл.

9. Дек. пат. № 46525 А Україна, МПК 7 А 61 Р 23/00, 23/02. Комбінований місцевоанестезуючий засіб / Мамчур В. Й., Забашний С. І., Коваленко О. Ю., Алмакаєва Л. Г.; заявники та патентовласники Мамчур В. Й., Забашний С. І., Коваленко О. Ю., Алмакаєва Л. Г. - № 2001085543 ; заявл. 03.08.2001; опубл. 15.05.2002, Бюл. № 5.

10. Коваленко Е. Ю. Роль анальгетиков и антиоксидантов в коррекции экстремальных состояний / В. И. Мамчур, Е. Т. Зленко, Е. А. Подплетняя, В. И. Опрышко, Т. А. Скочко-Волкова, Е. Ю. Коваленко, С. Н. Дронов, В. И. Жилюк // Человек и лекарство : Х Российский национальный конгресс, 7-11 апреля 2003 г. : тезисы докладов. – Москва, 2003. – С. 630.

11. Коваленко Е. Ю. Медикаментозная анальгезия при экстремальных состояниях / Е. Ю. Коваленко, В. И. Мамчур, Е. Т. Зленко, В. И. Опрышко, Е. А. Подплетняя, Е. Ю. Коваленко, С. Н. Дронов, В. И. Жилюк, В. Ю. Слесарчук, Е. М. Демченко // Фундаментальные проблемы фармакологии : сб. тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов, 21-25 апреля 2003 г. – Москва, 2003. – Ч. 2. – С. 8.

12. Kovalenko H. Yu. Brain lipid peroxidation in condition of pain and analgesics application / V. I. Mamchur, H. A. Podpletnyaya, H. T. Zlenko, T. A. Skochko-Volkova, H. Yu. Kovalenko // Pain in Europe IV : IV Congress of EFIC, Sept. 2-6, 2003 : abstracts. – Prague, Czech Republic, 2003. – P. 271.

13. Коваленко Е. Ю. Способ повышения безопасности и эффективности обезболивающей терапии / В. И. Мамчур, Е. А. Подплетняя, Е. Ю. Коваленко, О. В. Макаренко, В. Ю. Слесарчук, К. А. Кравченко // Актуальні питання фармакології : IV Українська науково-практична конференція з міжнародною участю з клінічної фармакології, 7-8 жовтня 2004 р. : матеріали. – Вінниця, 2004. – Ч. 2. – С. 95.

14. Коваленко Е. Ю. Новые оригинальные и комбинированные препараты с анальгетической активностью / Е. Т. Зленко, В. И. Мамчур, В. И. Опрышко, Е. Ю. Коваленко, Е. М. Демченко, Л. И. Касьян, Н. В. Хомяк, О. В. Макаренко // Проблемы боли и обезболивания в клинической медицине : сб. науч. работ по материалам I Конференции с международным участием, 3-7 декабря 2004 г. : тезисы. - Египет, Хургада, 2004. - С. 33.

15. Коваленко Е. Ю. Анализ нейрохимического действия местноанестезирующих средств при регионарной анестезии в эксперименте / Е. Ю. Коваленко // Фармакологія 2006 – крок у майбутнє : ІІІ Національний з’їзд фармакологів України, 17-20 жовтня 2006 р. : тези. – Одеса, 2006. – С. 74.

16. Коваленко О. Ю. Вивчення особливостей анальгетичної дії бупівакаїну при підведенні до спинного мозку з метою оптимізації операційного знеболювання в експерименті / О. Ю. Коваленко // Человек и лекарство – Украина : І Національний конгрес, 26-28 березня 2008 р. : матеріали. – Київ, 2008. – С. 163.