Сидорова Ірина Володимирівна. Пошук церебропротекторів у ряду 4 - гідразинохіназоліна та його конденсованих аналогів : Дис... канд. наук: 14.03.05 - 2006.
Анотація до роботи:
Сидорова І. В. Пошук церебропротекторів у ряду 4-гідразинохіназоліна та його конденсованих аналогів. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05- фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.
Дисертація присвячена проведенню первинного скринінгу антиоксидантної активності 47 нових похідних 4-гідразинохіназоліну та його конденсованих аналогів та вивчення церебропротекторної дії найактивніших похідних в умовах експериментальної ішемії головного мозку. Скриніногові дослідження цих сполук дозволили вивчити взаємозв’язок "структура-дія" та показали, що рівень антиоксидантної (АОА) та антирадикальної (АРА) активності залежить від природи замісника введеного до хіназолінового або 1,2,4-триазоло[5,1-с]хіназоли-нового циклу, і, крім того, від ліпофільності синтезованих сполук.
В дослідах in vitro найбільшу АОА та АРА виявили N-(R-ариліден)-N-(3H-хіназолін-4-іліден)-гідразини (НН-87; НН-90; НН-91) та N-[2-R-3-(R1-феніл)-аліліден]-N-(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразини (НН-103). Подальші їх дослідження на моделях експериментального ГПМК показали, що ці сполуки інгібують процеси вільнорадикального окислення (ВРО), окисної модифікації білка (ОМБ), мають позитивний вплив на антиоксидантну систему та процеси обміну в тканинах головного мозку при ішемії. В результаті порівняльного аналізу антиоксидантної, протиішемічної та церебропротективної активності досліджених сполук з референс-речовинами (пірацетам, емоксипін та тіотриазолін) була відібрана та досліджена сполука N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразин (НН-103).
Було встановлено, що курсове призначення НН-103 тваринам з різними експериментальними моделями ішемії головного мозку приводить до зниження реакцій ВРО, ОМБ, нормалізації більшості показників вуглеводно-енергетичного обміну, зменшення гіперферментемії, підвищення активності ферментів АО-захисту. Причому ефективність його перевершує ефективність референс-препаратів - пірацетаму, емоксипіну та тіотриазоліну. НН-103 по ряду показників, таких як відновлення неврологічного і когнітивного дефіциту перевищував тіотриазолін і пірацетам, а по збереженню пам'ятного сліду в УРПУ – емоксипін. При морфологічних дослідженнях тканин головного мозку зменшувалась загибель нейронів кори лобової частки (в 1,65 рази) і СА1 зони гіпокампу (в 2,57 рази) щодо контролю.
Церебропротективна дія НН-103, ймовірно, пов'язана із здатністю інгібувати процеси ВРО, а також гальмувати окисну модифікацію білка тканин головного мозку.
Вперше в результаті досліджень in vitro та in vivo у ряду похідних 4-гідразинохіназоліну та його конденсованих аналогів виявлена сполука N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразин, яка проявляє виражені церебропротективні властивості на різних моделях ішемії головного мозку.
В скринінгових дослідах in vitro серед 47 похідних 4-гідразино-хіназоліна та його конденсованих аналогів 4 речовини (НН-103; НН-90; НН-91; НН-87) перевищують по силі антиоксидантної та антирадикальної дії інші досліджувані сполуки та препарати порівняння (дибунол, -токоферол, сечовину, унітіол, метіонін, N-АЦЦ, емоксипін).
Антиоксидантна і антирадикальна активність речовин суттєво залежить від природи замісника, введеного до хіназолінового або 1,2,4-триазоло[5,1-с]хіназолинового циклу, і, крім того, від ліпофільності синтезованих сполук.
В умовах моделювання ГПМК по типу ішемічного інсульту сполуки НН-90, НН-91, НН-87 та особливо НН-103 при пероральному щоденному введенні щурам в дозі 25 мг/кг на 4 добу знижують накопичення продуктів ВРО (ДК, ТК, МДА), окисної модифікації білка, утворення стабільного метаболіту оксиду азоту - нітрит-іону, гиперферментемію ВВ-КФК, збільшують активність СОД, каталази, ГПР, нормалізують показники вуглеводно-енергетичного обміну в головному мозку, підвищують виживаність тварин на 30%-50%, ослабляють розвиток неврологічного дефіциту (на 3-6 балів), покращують процеси навчання і пам'яті на 30%-50% відносно контролю (р0,05).
Введення сполуки НН-103 щурам (25 мг/кг) з двосторонньою перев’язкою загальних сонних артерій призводило до зниження вмісту ДК (на 33,5%), ТК (на 54,8%), МДА (на 49,2%), альдегідфенілгідразону (на 48,5%), карбоксилфенілгідразону (на 64,0%), нітрит-іону (на 48,9%) і підвищення активності СОД (у 3,6 рази), каталази (у 3,87 рази) і ГПР (у 1,65 рази) в тканинах головного мозку, до зниження активності ВВ-КФК в крові щурів на 54,3% і зниження загибелі нейронів кори лобової частки (у 1,65 рази) і СА1 зони гіпокампа (у 2,57 рази) відносно контролю (р0,05).
Введення сполуки НН-103 щурам (25 мг/кг) з двосторонньою перев’язкою загальних сонних артерій та ішемією-реперфузією головного мозку збільшує продукцію АТФ на 100% і 39,6%, відповідно, за рахунок позитивного впливу на аеробні процеси в головному мозку (підвищення малату на 62,5% і 68,2%, зниження лактату на 17,3% і 39,5%), а також підвищує виживаність тварин на 40% і 30%, зменшує неврологічний дефіцит на 20% і 29,6%, збільшує латентний час заходу в темну камеру в тесті УРПУ на 61% і 37%, відповідно, порівняно з контролем (р0,05).
За церебропротективною активністю сполука НН-103 при двосторонньої перев’язці загальних сонних артерій, двосторонньому фотоіндукованому тромбозі судин лобової частки кори головного мозку та ішемії-реперфузії головного мозку дорівнює емоксипін та перевищує пірацетам і тіотриазолін за такими показниками, як активність СОД, каталази і ГПР, утворення нітрит-іону, інтенсивність окисної модифікації білка в тканинах головного мозку та активність ВВ-КФК в крові, виживаність тварин, вираженість неврологічного дефіциту (р0,05 відносно пірацетаму), а по здібності тварини до навчання і запам'ятовування аверсивного стимулу в тесті УРПУ - вірогідно перевищує пірацетам, тіотриазолін та емоксипін.
Механізм церебропротективної дії сполуки N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразина, ймовірно, пов'язаний із здатністю інгібувати процеси ВРО, а також гальмувати окисну модифікацію білка тканин головного мозку.
Публікації автора:
Сидорова И. В. Сравнительная оценка противоишемического действия антиоксидантов ряда 4-гидразинохиназолина, эмоксипина, тиотриазолина в условиях моделирования острого нарушения мозгового кровообращения // Патология. - 2004. - Т.1, №1. - С.57-61.
Дослідження антиоксидантної і церебропротективної активностей деяких похідних 4-гідразинохіназоліну в дослідах in vitro та за умов модельних судом / Сидорова І. В., Нестерова Н. О., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І., Карпенко О. В. // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2004. - №3. - С.44-51. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Формування комбінаторної бібліотеки хіназолін-4-іл-гідразонів з антиоксидною активністю / Нестерова Н. О., Коваленко С. І., Бєленічев І. Ф., Карпенко О. В., Сидорова І. В. // Медична хімія. - 2004. - Т.6, № 3. - С.14-21. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Коррекция экспериментальных нарушений когнитивных функций антиоксидантами, производными 4-гидразинохиназолина / Сидорова И. В., Нестерова Н. А., Беленичев И. Ф., Дунаев В. В., Коваленко С. И. // Biomedical and biosocial anthropology. - 2004. - № 3. - С.113-115. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті, моделювання умовної реакції пасивного уникання в умовах моделювання когнітивного дефіциту, викликаного гіпоксією замкнутого простору, депрівацією сну).
Вплив похідних 4-гідразинохіназоліну на окисну модифікацію білка в умовах ініціювання вільнорадикального окиснення in vitro / Сидорова І. В., Нестерова Н. О., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І. // Фармаком. - 2004. - № 4. - С.68-73. (Особистий внесок здобувача: вивчення антиоксидантної дії за ступенем гальмування окисної модифікації білка досліджуваних сполук, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Церебропротективні ефекти похідних 4-гідразинохіназоліну в умовах двосторонньої перев'язки загальних сонних артерій (ішемічний інсульт) / Сидорова І. В., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І., Бухтіярова Н. В. Нестерова Н. О. // Ліки. - 2004. - №5-6. - С.45-51. Особистий внесок здобувача: моделювання ГПМК у експериментальних тварин, визначення неврологічних змін у тварин на протязі 14 діб, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Сидорова І., Бєленічев І., Коваленко С. Стратегія цілеспрямованого пошуку лікарських засобів церебропротективної дії // Вісник фармакології та фармації. - 2004. - №9. - С.22-25. (Особистий внесок здобувача: літературний пошук, приймала участь у написанні статті).
Ноотропна активність похідних 4-гідразинохіназоліну при судомних та гіпоксичних ушкодженнях головного мозку / Сидорова І. В., Нестерова Н. О., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І. // Клінічна фармація. – 2005. – Т.9, №1. – С.35-40. (Особистий внесок здобувача – вивчення антиоксидантної дії досліджуваних сполук, проведення УРПУ, тесту "відкрите поле", аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
До механізму антиоксидантної дії деяких похідних 4-гідразинохіназоліну в умовах моделювання гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) за типом ішемічного інсульту / Сидорова І. В., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І., Нестерова Н. О., Бухтіярова Н. В. // Ліки. – 2005. - №1-2. – С.52-59. (Особистий внесок здобувача: моделювання ГПМК у експериментальних тварин, визначення неврологічних змін у тварин на протязі 14 діб, проведення біохімічних досліджень тканин головного мозку та крові щурів, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Влияние производного 4-гидразинохиназолина (НН-103), тиотриазолина, эмоксипина и пирацетама на неврологические и поведенческие нарушения, вызванные фотоиндуцированной ишемией головного мозга / Сидорова И. В., Беленичев И. Ф., Бухтиярова Н. В., Коваленко С. И. // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2005. - №3. - С.106-113. (Особистий внесок здобувача: моделювання ГПМК у експериментальних тварин, визначення неврологічних змін у тварин на протязі 14 діб, аналіз та узагальнення результатів, приймала участь у написанні статті).
Деклараційний патент на корисну модель 4706 А України, МПК А 61Р 9/00 N-(фенілаліліден)-N-хіназолін-4-іл-гідразин, що проявляє антиоксидантну, протиішемічну, протисудомну та антиамнестичну активність. - № 20041209901; Заявл. 03.12.2004, Опубл. 17.01.2005, Бюл. №1. / Нестерова Н. О., Сидорова І. В., Коваленко С. І., Бєленічев І. Ф., Карпенко О. В.
Дизайн речовин з направленим видом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну / Нестерова Н., Карпенко О., Сидорова І. // Тези доповідей VШ міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених приурочений до 150-ліття від дня народження І. Я. Горбачевського. – Тернопіль. - 2004. – С.192.
Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразинохінозаліну та його конденсованих аналогів / Нестерова Н. О., Карпенко О. В., Нікітін В. О., Сидорова І. В., Бєленічев І. Ф., Коваленко С. І. // Тези доповідей I Міжнародної науково-практичної конференції "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок – Тернопіль. - 2004. – С. 47-49.
Исследование острой токсичности производных 4-гидразинохиназолина, обладающих антиоксидантным и церебропротективным действием / Сидорова И. В., Беленичев И. Ф., Коваленко С. И., Левицкий Е. Л., Нестерова Н. А. // Тези доповідей ІІ з'їзду Токсикологів України. – Київ. - 2004. - С. 135.
Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-C]хіназоліну / Карпенко О. В., Коваленко С. І., Сидорова І. В., Бєленічев І. Ф. // Тези доповідей VI Національного з'їзду фармацевтів України. – Харків. – 2005. – С.91.
