Анотація до роботи:

Кудрявцева І. Г. Пошук та вивчення потенційних протипухлинних засобів – похідних кислот фосфору (експериментальне дослідження) -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2007.

Дисертаційна робота присвячена пошуку та вивченню фосфоровмісних сполук з протипухлинною дією. Відібрано 10 нових молекул з вираженою протипухлинною дією серед фосфорильованих метилгідразидів, уреїдів піримідинів та моно-і дифосфатів, перспективних для подальшого вивчення і можливого впровадження. Вивчено залежність "структура-дія" з визначенням шляхів пошуку нових протипухлинних засобів.

Запропонований перший бісфосфонат “Мебіфон”, що поєднує біологічні властивості бісфосфонатів з вираженою протипухлинною активністю: >70,0 % гальмування пухлинного росту (саркома 180, карцинома Герена, епідермоїдна карцинома легенів Льюїс, лімфосаркома Пліса, саркома М-1, карцинома 755). На 2-х останніх моделях протипухлинна активність Мебіфону досягає 90,0 %. Препарат стійко утримує протипухлинний ефект, активний при занедбаних формах пухлинного росту.

Мебіфон справляє значну анальгезувальну дію, виявляє жарознижувальні властивості, здатність індукувати ангіогенез при відсутності пригнічення гемопоезу. Показана здатність Мебіфону до сполучення з іонами кальцію, відсутність впливу на адгезивні властивості стовбурових стромальних клітин, підвищення активності їхнього клонування, запобігання онкогенним впливам на кісткову тканину. Підтверджені імунотропні властивості Мебіфону, визначена його здатність впливати на ранні етапи імуногенезу, активність імунорегуляторних клітин, систему “остеокласт-остеобласт”.

Препарат зареєстрований в Україні як засіб лікування хворих із злоякісними новоутвореннями молочної і передміхурової залоз з метастазами до кісток.

У дисертації наведені результати пошуку потенційних протипухлинних речовин серед похідних гідразидів кислот фосфору, фосфорильованих похідних сечовини, уретану та урацилу, похідних фосфорної кислоти та фосфоранів. Отриманий масив даних використаний для вивчення залежності "структура-дія" з визначенням шляхів пошуку нових протипухлинних засобів. Надані результати доклінічного вивчення препарату «Мебіфон», який впроваджений у клінічну практику як засіб для лікування онкологічних хворих з метастазами у кістках.

1. Вивчення протипухлинної активності 57 фосфоровмісних сполук 5 груп (фосфорильовані гідразиди, уреїди, уретани, урацили, біс- і монофосфонати) дозволило виявити 10 оригінальних речовин з вираженою протипухлинною дією, перспективних для подальшого вивчення як потенційних протипухлинних засобів (Ф-433, Ф-550, Ф-551, Ф-555, ФП-1, ФП-10, ФП-12, М-1, 160189, 350189).

2. Вивчення залежності «структура – дія» серед 57 фосфоровмісних сполук з використанням дисперсійного, кореляційного аналізу, визначення електронної будови серед масиву сполук і окремих груп дозволило визначити особливості, які можуть бути корисними при подальшому конструюванні та оцінюванні нових сполук у зазначених напрямах:

серед фосфорильованих сечовин значною протипухлинною дією володіють речовини з локалізацією ВЗМО на сечовинному або гідразидному фрагментах;

протипухлинна активність аддуктів 5-фторурацилу з фосфоровмісними кислотами знижується при введенні замісників в бензольне кільце, заміні дифенілових ефірів на диметилові;

у карбамоїлурацилів введення 2-ої карбомоїльної групи знижує протипухлинний ефект;

введення замісників в метиленовий місток бісфосфонатів зменшує протипухлинну активність та ін.

3. Відмічена кореляція вираженості протипухлинної дії вивчених сполук:

між лімфосаркомою Пліса, саркомою 45 і саркомою 180;

між епідермоїдною карциномою легенів Льюїс, меланомою В-16 і саркомою 180; отримані дані вказують на можливість прогнозування активності сполук в зазначених системах за їх активністю на 1 –2 моделях.

4. Вперше, серед відомих бісфосфонатів, встановлена виражена протипухлинна дія мебіфону в експерименті. Мебіфон:

володіє протипухлинною активністю >70,0 % на 6 моделях пухлинного росту (вимога – 3);

володіє протипухлинною активністю >90,0 % на 2-х штамах (вимога – 1);

на 2-х моделях протипухлинну дію Мебіфону перевершує референс-препарат на 50,0 % і більше (лімфосаркома Плісса, епідермоїдна карцинома легенів Льюїс).

5. Мебіфон володіє стійким протипухлинним ефектом, здатністю гальмувати занедбаний пухлинний ріст в межах прийнятого критерію значимості (лімфосаркома Пліса – 50,0 % гальмування пухлинного росту).

6. Для орієнтації клінічної апробації проведено вивчення мебіфону на злоякісних пухлинах молочної залози людини в підкапсульному тесті (відсоток гальмування – 46,7 при критерії значимості 25,0 %). Зазначене показання було підтверджене при клінічній апробації препарату.

7. Доклінічні токсикологічні дослідження Мебіфону, проведені відповідно до вимог ДФЦ МОЗ України, підтвердили нешкідливість препарату. Відзначена у експерименті властивість препарату до прискорення згортання крові, зниження на ЕКГ потенціалів зубців Р і Т була підтверджена при клінічній апробації. Ця інформація внесена як застереження до інструкції з клінічного застосування.

8. На відміну від існуючих цитостатиків мебіфон не пригнічує систему кровотворення; вигідним доповненням його фармакодинаміки є наявність вираженої анальгезувальної, певної жарознижувальної дії.

9. Показана здатність мебіфону впливати на ранні етапи імуногенезу і імунну відповідь (мітостатична дія, зниження показника міграції стовбурових клітин кісткового мозку, зниження інтенсивності міграції Т- і В-лімфоцитів та їхньої кооперативної взаємодії). Для мебіфону характерний вплив на імунорегуляторні клітини крові і селезінки, функціональну активність ряду клітинних субпопуляцій імунокомпетентних клітин.

10. Мебіфон володіє здатністю зв'язуватися з іонами Са²⁺, не змінює адгезивних властивостей стовбурових стромальних клітин кісткового мозку, підвищує ефективність їх клонування, коригує онкогенні впливи на кісткову тканину в експерименті.

11. Отримані дані послужили підставою для дозволу на клінічне застосування мебіфону. Препарат зареєстрований в Україні.

Публікації автора:

Наукові статті

1. Скульская Н.Я., Проценко Л.Д., Авруцкая И.А., Кудрявцева И.Г. и др. Синтез и антибластическая активность гидразидов фосфорилированных хлорэтиламинов, модифицированных нитроксильными радикалами// Химико-фармацевтический журнал. – 1992. - № 5. – С. 58-59.(Кудрявцева І.Г. брала участь у вивченні антибластомної активності об’єктів дослідження, в аналізі та узагальненні отриманих результатів)

2. Шарикіна Н.І., Кудрявцева І.Г., Танина С.С. та інші. Основні напрями пошуку засобів лікування пухлинного захворювання// Ліки. – 1994. - № 4. – С. 30-34. (Кудрявцевою І.Г. здійснено літературний пошук та узагальнення даних).

3. Бобкова Л.С., Шарикіна Н.І., Кудрявцева І.Г. та інші. Антиокислювальні властивості протипухлинних речовин – натулану та 3(2’,3’,4’-окси-) та 4’-метокси-фенілімінометилпіридинів//Фармацевтичний журнал. – 1997. - №2. – С.79-82. (Кудрявцева І.Г. брала участь у експериментальних фармакологічних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів).

4. Шарикіна Н.І., Пуськов О.М., Павловська Г.П., Таніна С.С., Кудрявцева І.Г. та інші. Пухлинний ріст в умовах модуляції активності адрено- та холінореактивних систем та протипухлинної терапії// Ліки. – 2000. - №5. – С. 36-43. (Кудрявцева І.Г. брала участь у експериментальних фарма-кологічних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

5. Кудрявцева І.Г., Голубов М.І., Бобкова Л.С. Комплексоутворення мебіфону з катіоном кальцію// Ліки. – 2003. - № 3-4. – С. 101-103. (Кудрявцева І.Г. визначила завдання та мету дослідження, брала участь у експериментальних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

6. Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г., Павловская Г.П. Влияние бифолара и хлофидэна на синтез ДНК саркомы 45 и митотическая активность эпителия тонкого кишечника крыс//УБЖ. – 2002. - №5. _ С. 112-116. (Кудрявцева І.Г. визначила завдання та мету дослідження, брала участь у експериментальних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

7. Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г., Павловская Г.П. Белоксинтезирующий аппарат клеток при злокачественном росте и фармакотерапии хлофидэном//УБЖ. – 2002. - № 4. – С. 80-84. (Кудрявцева І.Г. визначила завдання та мету дослідження, брала участь у експериментальних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

8. Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г., Павловская Г.П. К механизму действия нового противоопухолевого препарата хлофидэна. Влияние на синтез РНК// УБЖ. – 2003. - № 1. – С. 27-29. (Кудрявцева І.Г. визначила завдання та мету дослідження, брала участь у експериментальних дослідженнях, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

9. Комісаренко С.В., Шарикіна Н.І., Андріанова С.М., Кудрявцева І.Г., Карлова Н.П. Фармакологічні властивості та механізм дії біфосфонатів// Ліки. – 2003. - № 1-2. – С. 27-29. (Кудрявцева І.Г. брала участь у визначенні завдання та мети дослідження, постановці експериментальної частини, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті.).

10. Кудрявцева І.Г. Вплив мебіфону на проліферацію і диференціювання стромальних клітин – попередників кісткового мозку людини// Ліки. – 2003. - № 5-6. – С. 67-70. (Кудрявцевою І.Г. визначено мету, завдання роботи, проведено досліди, аналіз, узагальнення результатів та написання статті).

11. Шарыкина Н.И., Кудрявцева И.Г., Павловская Г.П. Цитотоксические эффекты бифолара и хлофидэна. Влияние на синтез белка и клеточный цикл// УБЖ. – 2004. - № 1. –С.123-129. (Кудрявцева І.Г. брала участь у визначенні завдання та мети дослідження, постановці експериментальної частини, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

12. Кудрявцева І.Г., Шарикіна Н.І. Сучасний стан пошуку і вивчення ФАР з протипухлинною дією серед похідних кислоти фосфору. Огляд літератури (частина І)// Ліки. – 2004. - № 1-2. – С. 31-40. (Кудрявцевою І.Г. здійснено літературний пошук, аналіз та узагальнення літературних даних, підготовку статті до друку).

13. Кудрявцева І.Г., Шарикіна Н.І. Сучасний стан пошуку і вивчення ФАР з протипухлинною дією серед похідних кислоти фосфору. Огляд літератури (частина ІІ)// Ліки. – 2004. - № 3-4. – С. 40-52. (Кудрявцевою І.Г. здійснено літературний пошук, аналіз та узагальнення літературних даних, підготовку статті до друку).

14. Кудрявцева І.Г., Шарикіна Н.І. Сучасний стан пошуку і вивчення ФАР з протипухлинною дією серед похідних кислоти фосфору. Огляд літератури (частина 3)// Ліки. – 2004. - № 5-6. – С. 19-23. (Кудрявцевою І.Г. здійснено літературний пошук, аналіз та узагальнення літературних даних, підготовку статті до друку).

15. Кудрявцева И.Г., Шарыкина Н.И., Карацуба Т.А. и др. Новый представитель группы бисфосфонатов (доклинические исследования)// Онкология. – 2004. - № 3. С. 193-198. (Кудрявцева І.Г. брала участь у визначенні завдання та мети дослідження, проведенні експериментальної частини, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

16. Шарикіна Н.І., Кузьменко І.І., Бухтіарова Т.А., Кудрявцева І.Г. та інші. Біотрансформація хлофідену in vitro та in vivo// Ліки. – 2004. - № 5-6. – С. 56-59. (Кудрявцева І.Г. брала участь у визначенні завдання та мети дослідження, постановці експериментальної частини, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

17. Шарикіна Н.І., Кудрявцева І.Г., Підгорський В.С. та інші. Імуномоделюючі властивості бактерійних лектинів// Ліки. – 2007. - № 5-6. – С. 42-43. (Кудрявцева І.Г. брала участь у визначенні завдання та мети дослідження, постановці експериментальної частини, в аналізі та узагальненні отриманих результатів, написанні статті).

Патенти

18. Авторское сивдетельство № 1835289 от 1992 г. Вещество, обладающее антибластической активностью/ Овруцкий В.М., Клебанов Б.М., Шарыкина Н.И., Глушко Л.П., Курочкина А.Ф., Кудрявцева И.Г. (Кудрявцева І.Г. здійснила патентний пошук, брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

19. Патент України № 12053 від 25.12.1996 р. Дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, який виявляє протипухлинну активність/ Комісаренко С. В., Шарикіна Н. І., Кудрявцева І. Г. та інш. (Кудрявцева І.Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

20. Патент України № 10018 від 30.09.2006р. 3-(2’,3’,4’-окси) та 4’-метоксифенілімінометилпіридинів, що мають протипухлинну активність/ Бобкова Л.С., Овруцький В.М., Коляди О.П., Овруцький О.В., Шарикіна Н.І., Кудрявцева І.Г. (Кудрявцева І.Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

21. Патент України № 17082 А від 21.04.1997. Потенційна протипухлинна речовина/Сергєєв В. С., Овруцький В. М., Шарикіна Н. І., Кудрявцева І. Г. (Кудрявцева І. Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

22. Патент України № 21453 А від 16.12.1997 р. Засіб, що має інтерфероногенну та антибластичну активність/Овруцький В.М., Шарикіна Н.І., Рибалко С.Л., Овруцький О.В., Кудрявцева І.Г. та інші. (Кудрявцева І. Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

23. Патент України № 29639 А від 15.11.2000 р. Протипухлинний засіб/ Кузьменко І. Й., Зволінська Т. В., Шарикіна Н. І, Кудрявцева І. Г. (Кудрявцева І. Г. здійснила патентний пошук, брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

24. Патент України №36756 А від 15.08.2001 р. Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами молочної залози (мебіфон)/ Шарикіна Н. І., Кудрявцева І. Г., Кас'яненко І. В. та інш. (Кудрявцева І. Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

25. Патент України №40714 А від 15.08.2001р. Протипухлинний засіб – динатрієва сіль метиленбісфосфонової кислоти (мебіфон)/ Комісаренко С.В., Шарикіна H.I., Лозинський М.О., Кудрявцева І.Г. та інш. (Кудрявцева І. Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

26. Патент України №52279 А від 16.06.2003.р. Бактерійний лектин – протипухлинний засіб/ Подгорський В.С., Шарикіна Н.І., Коваленко Е.О., Кудрявцева І.Г., Гетьман К.І. (Кудрявцева І. Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

27. Патент України №73679 від 5.08.2005 р. Сполука 1,1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс(5фторарацил)-у, яка має протипухлинну активність/ Стефанов О.В., Вельчинська О.В., Шарикіна Н.І., Кудрявцева І.Г. (Кудрявцева І.Г. здійснила патентний пошук, брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

28. Заявка на патент № 200703652 от 03.04.2007 р. Аддукт 5-фторурацилу та натрієвої солі дифеніл-фосфорної кислоти, який має протипухлиннк активність (ФП-8)/Стефанов А.В., Шарикіна Н.І., Демченко А.М., Кудрявцева І.Г. та інші. (Кудрявцева І.Г. брала участь у виконанні фармакологічних досліджень, оформленні патенту).

Матеріали з’їздів і конференцій

29. Олійник Г.М., Кудрявцева І.Г., Найштетік В.Я. та інші. Препарат для лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку („Біпеск”)//Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд в майбутнє: Тез.доп.І Всеукр. НПК, Київ, 14-15 жовтня 2004 р. – Онкологія. – 2004. - № 3. – С. 38-40.

30. Захаренко В.В., Найштетік В.Я, Кудрявцева І.Г., Шарикіна Н.І. та інші. Фармакологічні властивості препарату „Пропес” (експериментальне дослідження)//Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд в майбутнє: Тез.доп.І Всеукр. НПК, Київ, 14-15 жовтня 2004 р. – Онкологія. – 2004. - № 3. – С. 36-37.

31. Шарикіна Н.І., Бухтіарова Т.А., Кузьменко І.Й., Кудрявцева І.Г. та інші. Протипухлинний препарат Хлофіден (експериментальні і клінічні дослідження)//Вітчизняні протипухлинні препарати: аналіз сьогодення та погляд в майбутнє: Тез.доп.І Всеукр. НПК, Київ, 14-15 жовтня 2004 р. – Онкологія. – 2004. - № 3. – С. 19-21.