Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом – 14.03.05. - фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2005.
На лабораторних тваринах вивчали фармакопрофілактичну ефективність вінборону на моделях гострої та хронічної Г. Встановлено, що вінборон, подібно до пентоксифіліну, справляє виразну протигіпоксичну дію на щурів та мишей в умовах гострих ГС. Це проявляється подовженням життя тварин, зниженням показника летальності та покращанням клінічної картини протікання ГС. Профілактичне одноразове введення вінборону білим мишам та щурам в оптимальних дозах (8 та 16 мг/кг в/о) на моделях Г замкнутого простору та гострої гіпобаричної Г підвищувало тривалість життя тварин на 58 та 104% відповідно (р 0,5). За показником антигіпоксичної активності (ЕД50) при Г замкнутого простору вінборон майже в 17 разів перевершує пентоксифілін. В умовах ХГГ з гіперкапнією профілактична дія вінборону проявляється підвищенням толерантності до фізичного навантаження, відновленням електричної стабільності міокарду, послаблюються розлади кровообігу, дистрофічні, проліферативні та склеротичні процеси в легенях, серці, печінці, нирках та наднирниках щурів. При цьому за рівнем профілактичної ефективності вінборон переважав пентоксифілін.
Протигіпоксична дія вінборону при ГС реалізується за рахунок нормалізації біоенергетичних процесів та відновлення показників АОС. Водночас, протигіпоксична дія вінборону пов'язана з наявністю судиннорозширюючого ефекту. Вазоділататорна дія вінборону проявляється також зростанням редукованого мозкового кровотоку в умовах тромбоемболії. При цьому вінборон активує метаболічні процеси в головному мозку. Сукупність вказаних фармакологічних властивостей вінборону ймовірно забезпечує достатньо високу антигіпоксичну дію вінборону на моделях гострих та хронічних ГС.
В дисертації наведено нове вирішення наукової задачі щодо фармакопрофілактики порушень, які виникають при ГС, шляхом використання вінборону.
1. Профілактичне одноразове введення вінборону білим мишам та щурам в оптимальних дозах (8 та 16 мг/кг в/о) на моделях Г замкнутого простору та гострої гіпобаричної Г підвищувало тривалість життя тварин на 58 та 104% відповідно (р 0,5). В умовах циркуляторної Г у наркотизованих і ненаркотизованих щурів вінборон (6,6 мг/кг в/о) повністю запобігав летальності тварин в критичний період експерименту (загибель більшої половини тварин відповідно на 6 та 1 год досліду). За показником протигіпоксичної активності (ЕД50) на моделі Г замкнутого простору вінборон майже в 17 разів перевершує пентоксифілін, співставляючись з емоксипіном: ЕД50 відповідно становить 6,6; 110 та 10 мг/кг в/о.
2. Фармакокінетичні параметри вінборону (100 мг/кг в/ш) у щурів з ГГГ вірогідно змінюються відносно інтактних тварин: на 34% зростає період розподілу препарату в камерах організму, в 2,6 рази збільшується об'єм розподілу препарату в центральній камері, сповільнюється виведення з організму, на що вказує зменшення у 7 разів показника константи елімінації, зменшення в 2,6 рази кліренсу, збільшення площі під фармакокінетичною кривою (у 2,6 рази) та часу утримання вінборону (в 2,7 рази) в плазмі крові.
3. При ХГГ з гіперкапнією введення вінборону (6,6 мг/кг в/ш протягом 35 днів), так само як і пентоксифіліну (100 мг/кг в/ш), вірогідно підвищує фізичну витривалість щурів на 107,9% та 58% відповідно. При цьому вінборон ліпше, ніж пентоксифілін, відновлює електричну стабільність міокарду, блокує розвиток функціонального виснаження та профілактує виникнення дистрофічних та проліферативних процесів у серці, легенях, печінці, нирках та наднирниках тварин. За рівнем фармакопрофілактичної ефективності вінборон перевершує референс-препарат.
4. Протигіпоксична дія вінборону обумовлена вазоділататорним ефектом: в умовах in vitro препарат (10-4- 10-8 М) викликає стійке дозозалежне розслаблення скорочених мезатоном кілець аорти. При цьому вазоділататорна активність вінборону більш висока в присутності ендотелію, ніж на деендотелізованих судинах. Вазоділататорна дія вінборону проявляється зростанням на 32% (р < 0,05) рівня редукованого (тромбоемболія) мозкового кровотоку у наркотизованих щурів.
5. Антигіпоксична дія вінборону (6,6 мг/кг в/ш), як і пентоксифіліну (116 мг/кг в/ш), обумовлена спроможністю препарату профілактувати порушення метаболічних процесів в ЖВО. Превентивне введення вінборону щурам з ГГГ запобігає виснаженню резервів макроергів в мозку та серці: рівень АТФ зростав відносно контрольних тварин на 31,7% та 43,8% відповідно, КФ – на 78,8% та 81,2% (р 0,05) відповідно. При цьому вінборон, подібно до пентоксифіліну, протидіяв розвитку метаболічного ацидозу в ЖВО.
6. Фармакопрофілактична дія вінборону, як і пентоксифіліну, повязана з антиоксидантним ефектом. Під впливом вінборону має місце вірогідне зниження в серці та мозку вмісту ГП відповідно на 14,2% та 15,6% (р 0,05), МДА - відповідно на 31,5% та 29,6% (р 0,05) на фоні зростання активності СОД на 35,7% та 33% відповідно (р 0,05) та каталази в міокарді на 14,8% при зниженні її показника в мозку на 32,4% (р 0,05). При цьому за величиною антигіпоксичного ефекту вінборон не поступався пентоксифіліну.
Публікації автора:
1. Степанюк Г.І., Дякова О.В., Волощук Н.І., Сергеєв С.В., Шаламай А.С. Терапевтична ефективність вінборону при гострому порушенні мозкового кровообігу в експерименті // Ліки.- 2002.- №5-6.- С. 59-62 (Дисертантом особисто проведено експериментальні дослідження, підготовлено матеріал до друку).
2. Дякова О.В. Порівняльна оцінка впливу вінборону та пентоксифіліну на метаболізм головного мозку та серця в умовах гострої гіпоксичної гіпоксії // Вісник Вінницького національного медичного університету.- 2003.- Т.1, №1.- С. 15-17.
3. Дякова О.В., Мудрицький В.Б., Степанюк Г.І., Сулим О.Г. Фармакокінетика вінборону при гострій експериментальній гіпоксії // Вісник Вінницького національного медичного університету.- 2003.- Т.2, №2.- С. 645-647 (Дисертантом особисто проведено експеримент, статистичну обробку результатів та їх оцінку, підготовлено статтю до друку).
4. Степанюк Г.І., Дякова О.В., Рауцкієне В.Т. Гістоструктурні зміни внутрішніх органів щурів в умовах тренування хронічною гіпоксичною гіпоксією з гіперкапнією та їх корекція вінбороном // Вісник морфології.- 2004.- №10/1.- С. 126-129 (Дисертантом особисто проведено експеримент, інтерпритацію даних, підготовлено матеріал до друку).
5. Степанюк Г.І., Дякова О.В., Коньков Д.Г., Паршиков О.В. Вивчення ендотелійзалежних механізмів вазоділататорної активності вінборону in vitro // Досягнення біології та медицини.- 2005.- №2(6).- С. 4-8. (Дисертантом особисто проведено експеримент, інтерпритацію даних, підготовлено матеріал до друку).
6. Деклараційний патент на винахід 69111 А, Україна, А61К31/135. Спосіб лікування експериментального гострого порушення мозкового кровотоку / Степанюк Г.І., Дякова О.В., Волощук Н.І., Сергеєв С.В. № 20031211052; Заявл. 5.12.2003 Опубл. 16.08.2004. Бюл.№8 (Дисертантом самостійно здійснено патентний пошук, розроблено схему експерименту, проведено експериментальні дослідження, підготовлено матеріал до друку)
7. Степанюк Г.І., Дякова О.В., Степанюк А.Г. Фармакопрофілактика вінбороном порушень оксидантно - антиоксидантної рівноваги в мозку та серці щурів при гострій гіпоксичній гіпоксії // Мат. міжнародного симпозіуму “Актуальні питання сучасної медичної допомоги населенню”.- Чернівці.- 2003.- С. 103-106.
8. Дякова О.В., Иванова Н.И. Влияние винборона и трентала на метаболизм головного мозга и сердца крыс при острой гипоксической гипоксии // Мат. научно-практической конференции «Медицина будущего».- Краснодар - Сочи.- 2002.- С.60.
9. Дякова О.В., Мудрицький В.Б., Сулим О.Г. Фармакокінетика вінборону при експериментальній гіпоксії // Мат. міжнародної науково-практичної конференції «Клінічна фармація: 10 років в Україні».- Харків.- 2003.- С. 87;
10. Шеремета Р.О., Дякова О.В., Кирничний А.І. Порівняльна оцінка церебропротекторної дії кавінтону, вінборону, пірацетаму, пентоксифіліну, емоксипіну та натрію оксибутирату // ІV Українська міжнародна науково- практична конференція з клінічної фармакології.- Вінниця, 2004.- С. 166-167.
11. Дякова О.В., Степанюк Н.Г. Ефективність вінборону при гіпоксичних та ішемічних станах в експерименті // Мат. до наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю.- Вінниця.- 2004.- С. 310.
12. Дякова О.В. Фармакопрофілактична ефективність вінборону на моделі гіпоксії замкнутого простору // Мат. VІІІ–ої наукової університетської (ХХХХІ-ої вузівської) науково-практичної конференції молодих учених та фахівців.- Вінниця, 2004.- С. 10-11.
