Анотація до роботи:

Толстанов О.К. Протимікробна активність, токсичність і фармакологічна дія гетероциклічних сполук, що вміщують фрагменти металоценів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.07-мікробіологія. – Інститут мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова АМН України, Харків, 2004.

Дисертацію присвячено скринінгу та дослідженню перспективних протимікробних речовин серед органічних гетероциклічних онієвих сполук, вміщуючих активні фрагменти металоценів, та обґрунтуванню доцільності створення на їх основі нових хіміотерапевтичних засобів з різноплановою дією.

Досліджено рівні протимікробної активності та спектр впливу щодо музейних і клінічних штамів мікроорганізмів 4, 5, 17 – 20 груп 52 гетероциклічних металоценових речовин. За допомогою логіко-структурного аналізу означено закономірності зв’язку хімічної структури металоценових сполук з їх протимікробною активністю. Вивчено гостру і хронічну токсичність, кумулятивні ефекти і алергізуючі властивості деяких гетероциклічних онієвих сполук. В дослідах in vitro означено швидкість формування до металоценів стійкості грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Доведено інгібуючий вплив суббактеріостатичних доз металоценових гетероциклічних захворювань на адгезивні властивості бактерій. Вивчено протианемічну дію a-фероценілалкільованих онієвих гетероциклічних речовин. Обґрунтовано можливість створення на основі фероценових гетероциклічних сполук лікарських засобів різнопланової дії, володіючих протимікробними, десенсибілізуючими і антианемічними властивостями.

1. Означено основні напрями синтезу гетероциклічних онієвих сполук, які вміщують активні металоценові фрагменти. Вивчено протимікробні властивості 52 оригінальних речовин ряду. Рівні бактеріостатичної активності їх щодо мікроорганізмів 17 групи (грампозитивні коки) знаходяться в межах
   0,05 – 15,6 мкг/мл, 19 групи (грампозитивні неспороутворюючі палички правильної форми) – 2,0 – 15,6 мкг/мл, 20 групи (грампозитивні неспороутворюючі палички неправильної форми) – 1,0 – 31,2 мкг/мл, 2 групи (аеробні/мікроаерофільні, рухомі, спіральні/зігнуті грамнегативні бактерії) – 2,0 – 15,6 мкг/мл, 4 групи (грампозитивні аеробні/мікроаерофільні палички і коки) – 15,6 – 125,0 мкг/мл, 5 групи (факультативні анаеробні грамнегативні палички) – 7,8 – 250,0 мкг/мл. Дріжджеподібні гриби роду Candida чутливі до металоценових гетероциклічних сполук в концентраціях 1,0 – 15,6 мкг/мл.

2. Логіко-структурний аналіз залежності ступеню протимікробної активності від хімічної структури гетероциклічних сполук з металоценовими фрагментами дозволив виявити ряд загальних закономірностей. Ступінь впливу на грампозитивні і грамнегативні тест-мікроби більш виражений у хромоценів, самий менший – у марганцеценів. В порядку зниження протимікробної активності досліджені сполуки розміщено в слідуючій послідовності:

Cr⁺⁺⁺ > Fe⁺⁺ > Cu⁺⁺ > Pb⁺⁺ > Mn⁺⁺.

Наявність в положенні R₁ гетероциклічного ядра в якості замісника NH-іміно- та C₂H₅-груп суттєво підвищували протимікробну дію. Не встановлено вірогідної різниці ступеню впливу на мікроорганізми від характеру галогену в якості Х, за емпіричним аналізом досліджені сполуки в порядку зниження протимікробної дії на первинному етапі скринінгу розміщено слідуючим чином I > Cl > Br.

3. Вивченням токсичності в гострому та хронічному досліді встановлена помірна та низька токсичність (V – VI класи шкідливих речовин) гетероциклічних сполук з a-фероценілалкільованим фрагментом. Сполуки з вмістом Cu⁺⁺ та Pb⁺⁺-ценів по токсичності віднесено до IV – V класів, з вмістом Cr⁺⁺⁺-цену – до ІІІ – IV класів. Особливо високу токсичність проявили хромоцени, вміщуючі в якості Х йод (сполуки 23 і 24). Фероценові похідні слабко кумулюються в організмі тварин, володіють зворотним кумулятивним ефектом, в дозі до 20,0 мг/кг не чинять подразнюючої дії щодо слизових оболонок і шкіри тварин, не проявляють алергизуючої активності. Деякі фероцени (сполуки 5 і 11) володіють чітким десенсибілізуючим ефектом (на рівні дифенгідраміну).

4. Гетероциклічні металоценові сполуки високоактивні по відношенню до поліантибіотикорезистентних мікроорганізмів, в дослідах in vitro стійкість грампозитивних і грамнегативних тест-культур до металоценових похідних формується в 3 – 8 разів повільніше, чим до антибіотиків основних груп (без прояву перехресної стійкості).

5. В суббактеріостатичних дозах гетероциклічні металоценові сполуки вірогідно понижують продукцію анти-IgA у протеїв, нейтралізують протилізоцимну активність стафілококів і ентеробактерій, знижують продукцію піовердину і піохетину Ps.aeruginosa та уреазу Helicobacter pylori. Одержані дані свідчать про інгібуючий вплив металоценів на процеси адгезії збудників гнійно-запальних захворювань і фенотипову реалізацію їх патогенних і вірулентних властивостей.

6. В дозах 100,0 – 400,0 мг/кг при пероральному введенні в організм тварин a-фероценілалкільовані онієві гетероциклічні сполуки вірогідно підвищують рівні гемоглобіну в крові і еритроцитах та понижують вміст метгемоглобіну в крові на тлі сталих інших гематологічних показників.

7. Йодистий [N,N-диметил-N-(хромоценілметил)-N-(b-етилпиридиній)]амоній (сполука 23) володіє облігатними алергизуючими властивостями, проявляє виражену подразнюючу дію на шкіру і слизові оболонки на рівні 2,4-динітрохлорбензолу. Порівняно простий (двостадійний) синтез, доступність напівпродуктів, високий вихід готового продукту (87 %), фізико-хімічні властивості (стійкість на повітрі і в розчинах, висока температура плавлення, розчинність в полярних розчинах), з одного боку, та повністю зворотний кумулятивний ефект – з другого, надає хромоцену певні переваги по відношенню до 2,4-динітрохлорбензолу і обумовлює перспективу його використання в токсикології в якості облігатного алергена.

8. Виконані дослідження обґрунтовують можливість створення на основі фероценових онієвих гетероциклічних сполук фармацевтичних засобів різнопланової дії, володіючих одночасно вираженими протимікробними, десенсибілізуючими та протианемічними властивостями.

Публікації автора:

1. Толстанов О.К. Протимікробна активність нових четвертинних солей хінолінію // Інфекційні хвороби. – 2003. - № 4. – С.60 – 62.

2. Генетичні основи формування поліаглютинабільних штамів менінгококу / Бабич Є.М., Дідик В.С., Єлісєєва І.В., Кучма І.Ю., Пасічник Т.О., Драч М.І., Толстанов О.К., Скляр Н.І., Клімов О.І., Білозерський В.І. // Вісник Буковинської медичної академії. – 2002. - № 3. – С. 151 – 155 (Толстанов О.К. означив культуральні властивості менінгококів).

3. Стан показників імунної реактивності у хворих при Helicobacter pylori-асоційованих захворювань і їх роль в механізмах ульцерогенезу / Чернявський В.І., Бірюкова С.В., Волянський А.Ю., Бойко В.В., Толстанов О.К. // Буковинський медичний вісник. – 2003. – Т.7, № 1. – С.175 – 179 (Толстанов О.К. мікробіологічно охарактеризував 15 штамів хелікобактерів).

4. Мішені дії антибіотиків та залежності між їх структурою і активністю / Волянський А.Ю., Пасічник Т.О., Толстанов О.К., Лісняк Ю.В. // Анали Мечниківського Інституту. – 2001. - № 1. – С. 39 – 42 (Толстанов О.К. оцінив ступінь впливу антибіотиків на грампозитивні бактерії).

5. Стабілізація лецитинових ліпосом азометиновими похідними хіноліну / Кучма І.Ю., Драч М.І., Клиса Т.Л., Дідик В.С., Толстанов О.К., Зимогляд Б.М. // Анали Мечниківського Інституту. – 2002. – № 2 – 3. – С. 50 – 57 (Толстанов О.К. означив протимікробну активність азометинів).

6. Епідеміологічний моніторинг захворюваності гострими кишковими інфекціями та їх роль в формуванні дисбіозів кишківнику у дітей / Деркач С.А., Копча В.С., Носатенко А.І., Клєщар Л.А., Лапенко Л.С., Крилова І.А., Толстанов О.К., Габишева Л.С., Носатенко П.Є., Строга О.І., Краснов М.І., Чумаченко Т.С. // Анали Мечниківського Інституту. – 2003. - № 4 – 5. – С.17 – 21 (Толстанов О.К. охарактеризував мікробіологічні властивості протеїв, псевдомонад і бактероїдів - співчленів мікробіоценозу кишківнику).