Анотація до роботи:

Яценко Л.Д. Протипухлинні властивості поліплатиллену та ефективність його застосування при лікуванні хворих на розповсюджені форми раку шлунка, підшлункової залози, легені (експериментальне і клінічне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2009.

Дисертаційна робота присвячена підвищенню ефективності лікування хворих шляхом включення в схеми терапії нового вітчизняного платиновмісного препарату на ДНК носії – поліплатиллену (ППЛ). В експериментальних дослідженнях in vitro на 6 лініях культур клітин тварин та людини встановлено високу антипроліферативну дію низькотоксичного препарату поліплатиллену, яка реалізується шляхом блокування проліферації клітин у G1-S фазах клітинного циклу. Доведена його значна протипухлинна активність і низька токсичність у дослідженнях in vivo на 2 моделях лейкемій і 4 моделях солідних пухлин. Результати клінічного дослідження показали високу протипухлинну активність, низьку загальну токсичність ППЛ порівняно з цисплатиною та іншими протипухлинними препаратами. Розроблені дози і режими застосування ППЛ. Виявлений позитивний вплив ППЛ на ефективність лікування 266 хворих на поширені форми раку легені: збільшення середньої виживаності на 4,2 міс., медіани виживаності на 3,5 міс., однорічної виживаності на 21% порівняно з групою хворих, пролікованих відомими хіміопрепаратами (група контролю). У пацієнтів на поширені форми раку шлунка застосування ППЛ достовірно збільшує середню виживаність на 7,7 міс.; 1-річну виживаність на 18,5 %, 2-річну – на 15 %. Частота зникнення асциту на 55 % більше у групі хворих на рак шлунка, пролікованих ППЛ. При лікуванні ППЛ хворих на поширені форми раку підшлункової залози відмічається достовірне збільшення середньої виживаності на 2,9 міс., медіани виживаності на 1,5 міс. та значне зменшення больового синдрому порівняно з групою контролю. Показники виживаності хворих з IV ст. на рак легені, шлунка, підшлункової залози дають змогу відійти від стереотипу ставлення до цих хворих як до безперспективних щодо подовження тривалості життя та покращення його якості.

У дисертаційній роботі на підставі еспериментальних та клінічних досліджень представлене нове рішення важливої науково-практичної проблеми клінічної онкології – підвищення ефективності протипухлинної хіміотерапії шляхом розробки і застосування нового вітчизняного низькотоксичного платиновмісного препарату з пролонгованою дією – поліплатиллену (ППЛ).

1. Встановлено на моделях клітинних культур in vitro високий антипроліферативний ефект низькотоксичного препарату ППЛ, який реалізується шляхом вибіркової дії на G1-S фази клітинного циклу. Доведено на моделях пухлинного росту in vivo значну протипухлинну активність, підтверджено низьку токсичність ППЛ, визначена його терапевтична доза та спектр протипухлинної дії.

2. Виявлено в клінічних дослідженнях високу протипухлинну активність ППЛ при значно менших проявах його токсичності порівняно з відомими платиновмісними та іншими протипухлинними препаратами. Встановлена низька гемато-, нефро-, ото-, нейротоксичність ППЛ забезпечує можливість проведення повноцінних курсів хіміотерапевтичного лікування у хворих, яким протипоказана стандартна протипухлинна терапія.

3. Доведено позитивний вплив ППЛ на виживаність хворих на розповсюджені форми раку легені: середня виживаність – 10,3±0,8 міс. з медіаною виживаності 8,7 міс.; 1-річна виживаність 36,0±3,3%, 2-річна виживаність 16,1±2,8%. У хворих, що лікувались за стандартними схемами показники були нижчі і становили: середня виживаність 6,1±0,2 міс., медіана виживаності 5,2 міс., 1-річна виживаність 15,0±2,2%; 2-річна виживаність не спостерігалась (р<0,05).

4. Встановлено, що ефективність ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені не залежить від гістологічного типу пухлин. Відсутня вірогідна різниця між об’єктивним ефектом лікування хворих на дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легені (29,7% і 28,8%), з медіаною виживаності 10,9 міс. і 8,8 міс., середньою виживаністю 11,8±2,6 міс. і 10,1±0,8 міс. (р>0,05). Встановлена чутливість недрібноклітинного раку легені до терапії ППЛ вказує на доцільність його застосування в схемах лікування таких хворих.

5. Продемонстрована ефективність ППЛ у хворих на поширені форми раку легені як у режимах поліхіміотерапії, так і монохіміотерапії, про що свідчать показники об’єктивного ефекту 29,6% і 28,1% та середньої виживаності хворих 10,4±2,0 міс. і 9,5±1,5 міс. відповідно.

6. Доведено, що застосування променевої терапії в комбінації з ППЛ вірогідно не покращує показники ефективності лікування хворих на рак легені IIIB – IV стадій: об’єктивний ефект 25,2% і 28,1%, медіана виживаності 6,7 міс. і 6,2 міс., середня виживаність 9,3±1,3 і 9,5±1,5 міс., 1-річна виживаність 28,0±4,8% і 25,5±5,8%,
2-річна виживаність 12,7±3,9% і 11,9±4,5% відповідно (р>0,05).

7. Доведено, що у хворих на поширені форми раку шлунка з відсутністю асциту, пролікованих ППЛ, спостерігається вірогідне збільшення середньої виживаності на 11,8 міс. (р<0,05), 1-річної виживаності на 23%, 2-річної на 19,6%; у хворих з наявністю асциту середня виживаність зростає на 4,2 міс. (р<0,05), 1-річна виживаність на 16%, 2-річна на 10,6%, порівняно з групою контролю. У хворих з проявами асциту після проведеного лікування спостерігається зменшення накопичення або відсутність асцитної рідини у 30% хворих, пролікованих цисплатином, і у 85% хворих, пролікованих ППЛ.

8. З’ясовано, що застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку підшлункової залози збільшує середню виживаність на 2,9 міс., медіану виживаності на 1,5 міс. порівняно з групою контролю (р<0,05). У хворих основної групи спостерігається 1-річна виживаність (14,6%) при відсутності однорічної виживаності у групі контролю.

9. Підтверджена результатами морфологічних досліджень виражена протипухлинна активність ППЛ, яка у терапевтичних дозах не призводить до незворотніх змін у структурі внутрішніх органів. Морфологічні дослідження на ультраструктурному рівні свідчать про проникнення поліплатиллену у цитоплазму і ядра пухлинних клітин, що є підтвердженням дії даного препарату на генетичний апарат злоякісних клітин.

10. Показано, що висока протипухлинна активність і низька токсичність ППЛ при паліативному лікуванні хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози значно покращує якість їх життя завдяки зменшенню симптомів, повязаних з впливом протипухлинної терапії. Застосування схем з включенням ППЛ не потребує терапії супроводу та методів гіпергідратації, які є обовязковими при лікуванні препаратами платини.

11. Доведено, що покращення показників виживаності хворих на рак легені, шлунка, підшлункової залози IV стадії, пролікованих ППЛ, дають змогу відійти від стереотипу ставлення до таких хворих як безперспективних щодо можливостей вірогідного подовження тривалості життя та покращення його якості.

12. Результати проведених експериментальних і клінічних досліджень свідчать, що ППЛ є ефективним протипухлинним платиновмісним препаратом. Розроблені дози, визначені режими та шляхи застосування ППЛ при лікуванні хворих на поширені форми раку легені, шлунка і підшлункової залози можуть бути рекомендовані для включення до клінічних протоколів лікування хворих.

Публікації автора:

1. Яценко Л.Д. Результаты паллиативной химиолучевой терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. — 2007. — № 3. — С. 39 — 42.

2. Яценко Л.Д. Показники виживаності хворих на рак шлунка IV стадії при застосуванні поліплатиллену / Л.Д. Яценко // Клін. хірургія. – 2007. — № 8. —
С. 50 —53.

3. Яценко Л.Д. Химиотерапия неоперабельных опухолей органов грудной и брюшной полости / Л.Д. Яценко // Онкология. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 75—79.

4. Яценко Л.Д. Особливості метастазування при раку шлунка IV стадії /
Л.Д. Яценко // Онкология. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 139 — 144.

5. Яценко Л.Д. Улучшение результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого при использовании полиплатиллена в адьювантном химиотерапевтическом режиме / Л.Д. Яценко // Здоровье женщины. — 2007. —
№ 2 (30). — С. 262 — 265.

6. Яценко Л.Д. Неоадьювантное лечение немелкоклеточного рака легких с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Вісник проблем біології і медицини. — 2007. — Вип. 2. — С. 80 — 82.

7. Яценко Л.Д. Паллиативное лечение немелкоклеточного рака легких с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Світ медицини та біології. — 2007. — № 2. — С. 66 — 68.

8. Яценко Л.Д. Результати лікування хворих на рак легені ІІІВ — IV стадії при застосуванні поліплатиллену / Л.Д. Яценко // Здоровье женщины. — 2007. —
№ 31. — С. 206 — 209.

9. Яценко Л.Д. Лікування асцитичних форм раку шлунка поліплатилленом / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. — 2007. — № 4. — С. 33 — 37.

10. Яценко Л.Д. Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Клін. хірургія. — 2007.— № 9. — С. 36 — 40.

11. Яценко Л.Д. Досвід застосування поліплатиллену при лікуванні хворих з розповсюдженими формами раку шлунка / Л.Д. Яценко // Ліки. — 2007. — № 1—2. — С. 127 — 130.

12. Яценко Л.Д. Безопасность и потребность в суппортивной терапии при монохимиотерапии полиплатилленом / Л.Д. Яценко // Вісник проблем біології і медицини. — 2007. — Вип. 3. — С. 96 — 102.

13. Яценко Л.Д. Улучшение качества жизни больных неоперабельным раком поджелудочной железы при монохимиотерапии полиплатилленом / Л.Д. Яценко // Лікарська справа. — 2007. — № 5. — С. 9 — 12.

14. Яценко Л.Д. Качество жизни больных с неоперабельным мелкоклеточным раком легких в процессе первичного химиотерапевтического лечения с использованием полиплатиллена / Л.Д. Яценко // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. — Вип. 3 (19). — 2007. — Т. 7. — С. 155 — 159.

15. Результаты и перспективы применения нового химиопрепарата полиплатиллена, обладающего противоопухолевыми и противовирусными cвойствами / С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко,
Н.Н. Майданевич, Л.М. Корчевая // Клин. хирургия. — 1997. — № 2. — С. 9 — 12. (Особистий внесок здобувача: проводила лікування хворих поліплатилленом та аналізувала безпосередні результати).

16. Морфологічний стан внутрішніх органів тварин при інтоксикації поліплатилленом / К.О. Галахін, Л.Д. Яценко, І.І. Волченскова, Л.М. Корчевая,
Н.М. Майданевич // Світ медицини та біології. — 2006. — № 1. — С. 26 — 30. (Особистий внесок здобувача: приймала безпосередню участь в процесі проведення експерименту та аналізувала одержані результати).

17. Особенности влияния производного платины с ДНК на выживаемость опухолевых и нормальных клеток культивируемых in vitro / С.А. Шалимов,
И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина, Е.В. Ленок // Журн. АМН України. — 2007. — Т. 13, № 2. — С. 363 — 368. (Особистий внесок здобувача: брала безпосередню участь у процесі проведення експерименту; вивчала цитотоксичність та антипроліферативну дію поліплатиллену.)

18. Влияние фторурацила на токсичность полиплатиллена / С.А. Шалимов,
И.И. Волченскова, А.В. Гладкий, К.А. Галахин, Л.М. Корчевая, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, Е.В. Ленок, М.В. Нежина // Збірник наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. — К., 2007. — Вип. 16, кн. 2. — С. 520 — 526. (Особистий внесок здобувача: в експериментальних умовах вивчила токсичну дію поліплатиллену в комбінації з фторурацилом.)

19. Фазоспецифическое действие полиплатиллена / С.А. Шалимов,
И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, Л.М. Корчевая, М.В. Нежина, Н.Н. Майданевич, Е.В. Ленок // Актуальні проблеми сучасної медицини:
Вісник Української медичної стоматологічної академії.— Вип. 1-2 (17-18) — 2007. – Т. 7, — С. 88 — 91. (Особистий внесок здобувача: довела, що протипухлинна дія поліплатиллену реалізується шляхом блокування проліферації в G1-S фазах клітинного циклу).

20. Яценко Л.Д. Застосування поліплатиллену в хіміотерапії поширених форм раку підшлункової залози / Л.Д. Яценко, С.А. Лялькін, Н.М. Майданевич //
Клін. хірургія. — 2008. — № 7. — С. 20 — 23. (Особистий внесок здобувача: розробляла хіміотерапевтичні схеми з поліплатилленом і вивчила безпосередні та віддалені результати ефективності лікування хворих).

21. Яценко Л.Д. Ультраструктура рака легкого при терапии полиплатилленом /
Л.Д. Яценко, Л.А. Зотиков, К.А. Галахин // Патологія. — 2007. — Т. 4, № 2. —
С. 46 — 47. (Особистий внесок здобувача: розробляла план проведення дослідження та аналізувала одержані результати.)

22. Яценко Л.Д. Спосіб лікування місцевопоширених форм раку шлунка. Патент / 27070. України 51 МПК А61К31/00/. Інститут онкології. Заявка № u2007 07168. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007, Бюл. № 16.

23. Яценко Л.Д. Спосіб лікування асцитичних форм раку шлунка. Патент / 25205. України 51 МПК А61В17/00/ А61В31/56/. Інститут онкології.
Заявка № u2007 04116. Заявлено 13.04.2007. Опубл. 25.07.2007, Бюл. № 11.

24. Яценко Л.Д. Спосіб хіміопроменевого лікування розповсюдженого дрібноклітинного раку легені. Патент / 27072. України 51 МПК А61К35/00/ Інститут онкології. Заявка № u2007 07171. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007,
Бюл. № 16.

25. Яценко Л.Д. Спосіб лікування неоперабельного дрібноклітинного раку легені. Патент / 27071. України 51 МПК А61К31/00/. Інститут онкології.
Заявка № 2007 07169. Заявлено 25.06.2007. Опубл. 10.10.2007, Бюл. № 16.

26. Зависимый от режима и схемы введения эффект воздействия нуклеоплата и эрбисола на рост экспериментальных опухолей и продолжительность жизни опухоленосителей / С.А. Шалимов, Л.В. Кейсевич, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, Л.М. Корчевая // Фізика живого. — 1999. — Т. 7, № 2. —
С. 77 — 84.

27. Зависимые от структуры координационного узла химиотерапевтические индексы противоопухолевых коньюгатов платины с дезоксирибонуклеиновой кислотой / С.А. Шaлимов, И.И. Волченскова, Л.В. Кейсевич, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина, Е.В. Ленок // Фізика живого. — 2000. — Т. 8, № 2. —
С. 57 — 63.

28. Зависимые от концентрации влияния производного платины с дезоксирибонуклеиновой кислотой на пролиферацию культивируемых in vitro клеток глиом человека / А.Я. Главацкий, И.И. Волченскова, В.М. Семенова,
Г.В. Хмельницкий, С.А. Шалимов, Н.Н. Майданевич, Л.Д. Яценко, А.П. Стайно // Фізика живого. — 2001. — Т. 9, № 2. — С. 124 — 130.

29. Біологічні основи застосування нового препарату платини при лікуванні поширених пухлин підшлункової залози / С.О. Шалімов, О.О. Литвиненко,
І.І. Волченскова, Л.Д. Яценко, О.В. Ковальчук, Н.М. Майданевич // Лікування розповсюджених злоякісних новоутворень підшлункової залози та заочеревинного простору : матеріали наук. симп., м. Київ, 7 — 8 жовтня 1999 р. — К., 1999. —
С. 111 —115.

30. Современные подходы к химиотерапевтическому лечению онкологических больных пожилого возраста / С.А. Шалимов, Л.Д. Яценко, С.В.Андрейченко,
И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Е.В. Тележинская, Н.Н. Майданевич // Лікування онкологічних хворих похилого віку: матеріали наук. практ. конф. (м. Київ 26 – 27 вересня, 2002 р.) – Опубл.: злоякісні новоутворення: зб. наук. poбіт. —
К., 2002. — Вип. 4. – С. 81 — 82.

31. Яценко Л.Д. Комбинированное лечение рака поджелудочной железы /
Л.Д. Яценко // Сучасні питання клінічної та експериментальної онкології: тез. доп. II Націон. конгресу молодих вчених-медиків України (м. Київ, 18—19 травня 1994 р.). — К., 1994. — С. 49.

32. Яценко Л.Д. Применение полиплатиллена при лечении распространенных форм злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта /
Л.Д. Яценко // Онкология 2000: тез. II съезда онкологов стран СНГ. Украина,
Киев, 23—26 мая 2000 г. — Опубл.: Experim. oncology. — 2000. — V. 22, suppl. —
№ 695.

33. Ультраструктурные проявления апоптоза трансформированных клеток мозга человека, индуцированные нуклеоплатом / С.А. Шалимов, И.И. Волченскова, Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, М.В. Нежина // X з’їзд онкологів України: матеріали з’їзду (Крим, 10—12 жовтня 2001 р.). — К., 2001. — С. 61.

34. Лечение распространенных форм рака желудка у лиц пожилого возраста /
С.А. Шалимов, Л.Д. Яценко, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, С.Ю. Алпатьева, М.А. Багирян // X з’їзд онкологів України: матеріали з’їзду (Крим, 10—12 жовтня 2001 р.). — К., 2001. — С. 136 – 137.

35. Патоморфоз опухолевой ткани после дооперационного лечения нуклеоплатом / Л.Д. Яценко, И.И. Волченскова, Н.Н. Майданевич, Е.В. Ленок,
С.Ю. Алпатьева, М.А. Багирян // X з’їзд онкологів України: матеріали з’їзду (Крим, 10 — 12 жовтня 2001 р.). — К., 2001. — С. 306.

36. Яценко Л.Д. Лікування хворих на недрібноклітинний рак легені поліплатилленом / Л.Д. Яценко // ХІ з’їзд онкологів України: матеріли з’їзду.
29 травня — 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим. — К., 2006. — С. 123.

37. Яценко Л.Д. Новий низькотоксичний платиновмісний препарат поліплатиллен / Л.Д. Яценко // ХІ з’їзд онкологів України: матеріли з’їзду. 29 травня — 2 червня 2006 р. Судак, АР Крим. — К., 2006. — С. 249.

38. Яценко Л.Д. Применение нового противопухолевого препарата полиплаттиллена в лечении больных диссеминированным раком желудка (ДРЖ) / Л.Д. Яценко, Н.Н. Майданевич, Л.З. Полищук // V съезд онкологов и радиологов СНГ: материалы съезда. Ташкент, 14 – 16 мая 2008 г. – Ташкент, 2008. — С. 542.