Ємельянова О.І.Протисудомна активність нових похідних карбамату.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05- фармакологія.- ДУ "Інститут фармакології та токсикології АМН України", Київ, 2008.
У роботі представлені результати скринінгового дослідження похідних монокарбамату з метою пошуку потенційного протисудомного засобу.
З використанням моделей максимального електрошоку й коразолових судом встановлена протисудомна активність 10 сполук серед 32 досліджених нових похідних карбамату. Визначена гостра токсичність (ЛД50) цих сполук при їх інтраперитонеальному введенні білим мишам. Встановлені величини: середня ефективна доза, мінімальна нейротоксична доза, терапевтичний індекс, захисний індекс досліджуваних сполук, що дало можливість виділити серед них найбільш оптимальну сполуку під шифром AGB31. Показано, що за методикою коразолового кіндлінгу сполука AGB31 запобігає розвитку електроенцефалографічних судомних пароксизмів і клінічних судомних станів. У нейрофармакологічному профілі дії AGB31, крім протисудомного ефекту, виявлена помірна седативна та аналгетична активність. Показано, що механізм дії AGB31 зумовлений її ГАМК- та гліцинергічним впливом. Отримані результати дослідів дають підстави для розгляду сполуки AGB31 як потенційного протиепілептичного засобу.
У роботі, присвяченій актуальній проблемі епілептології, а саме пошуку активних протисудомних засобів серед нових похідних монокарбамату, експериментально обґрунтовано доцільність використання досліджуваної сполуки під шифром AGB 31 як перспективного протиепілептичного засобу.
У скринінгових дослідженнях на моделях експериментальних електроіндукованих (МЕШ - максимальний електрошок) і хемоіндукованих (коразол) судомних станів із 32 нових похідних карбаматів 10 сполук під шифром AGB3, AGB 5, AGB 9, AGB 12, AGB 13, AGB 14, AGB 18, AGB 29, AGB 30, AGB 31 проявляють протисудомну дію.
Гостра токсичність (ЛД50) виділених сполук при їх інтраперитонеальному уведенні білим мишам коливається в межах 500-3250 мг/кг. Таким чином, досліджувані сполуки за класифікацією К.К.Сидорова можна віднести до малотоксичних та практично нетоксичних сполук.
При поглибленому дослідженні виділених сполук на різних моделях судомних станів (коразолових судом, максимального електрошоку) виділено сполуку під шифром AGB 31 з найбільш вираженою активністю. На моделі коразолових судом при інтраперитонеальному уведенні мишам її середня ефективна доза (ЕД50) становить 150 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 717 мг/кг; на моделі МЕШ при інтраперитонеальному уведенні мишам ЕД50 складає 55 мг/кг, при інтрагастральному уведенні мишам - 109 мг/кг. Мінімальна нейротоксична доза (ТД50) досліджуваної сполуки з використанням ротород-тесту при інтраперитонеальному уведенні мишам становить 300 мг/кг, при інтрагастральному уведенні – більше 2000 мг/кг. Захисний індекс сполуки AGB 31 при інтраперитонеальному уведенні мишам на моделі коразолових судом становить 2, на моделі МЕШ – 5,45. При інтрагастральному уведенні сполуки мишам захисний індекс на моделі коразолових судом складає більше 2,8, на моделі МЕШ – більше 18.
За величиною захисного індексу на моделі коразолових судом при інтраперитонеальному уведенні білим мишам сполука AGB 31 перевищує фенітоїн, карбамазепін, ламотриджин і дорівнює вальпроату та етосуксиміду, при інтрагастральному уведенні білим щурам перевищує фенобарбітал, вальпроат, етосуксимід, карбамазепін, ламотриджин, габапентин та дорівнює фелбамату.
На моделі електроенцефалографічних судомних пароксизмів і клінічних судомних станів за методикою коразолового кіндлінгу сполука AGB31 у дозі ЕД50 (400 мг/кг, білі щури, інтрагастрально, щоденно протягом 11 днів) запобігала розвитку судом, що свідчить про наявність у неї інгібуючої дії на нейрональний епілептогенез мозку.
Довготривале уведення сполуки AGB31 білим мишам у дозі ЕД50 (щоденно протягом 14 днів, інтраперитонеально) не супроводжується розвитком толерантності відносно її протисудомної дії за методикою електроіндукованих судом.
Сполука AGB31 виявляє помірну седативну (тест “відкрите поле”) та аналгетичну активність (тест "корчів"). При цьому AGB31 не викликає міорелаксації у мишей, не впливає на фізичну працездатність, не має гіпнотичної дії, не змінює температури тіла.
Механізм дії AGB31 зумовлений її ГАМК- та гліцинергічним впливом. При цьому AGB31 не впливає на функціонування адренергічної, дофамінергічної й серотонінергічної систем, а також не має М-і Н-холінолітичної дії. Селективна агоністична дія AGB 31 на гальмівні ГАМК- та гліцинергічні системи мозку зумовлює її меншу нейротоксичність, ніж у фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу, ламотриджину.
Публікації автора:
Ємельянова О.І. Видоспецифічні особливості протисудомної ефективності похідних монокарбамату // Клінічна та експериментальна патологія.- 2007.- Т. IV, №1.- С. 33-36.
Ємельянова О.І. Аналіз протисудомної дії нових похідних монокарбамату на моделі хімічно-індукованих судом // Вісник Вінницького національного медичного університету.- 2007.- №11 (2/1).- С. 470-472.
Ємельянова О.І. Вплив похідних монокарбамату (AGB31) на судомну активність щурів в умовах пентилентетразолового кіндлінгу // Буковинський медичний вісник.- 2007.- Т.11, № 4.- С.96-98.
Ємельянова О.І., Сироватська Л.П., Овінова Г.В. Скринінг протисудомної активності хімічних сполук у ряду монокарбаматів // Ліки.- 2007.- №1-2.- С.108-112.(Особистий внесок здобувача: проведення основних експериментів, статистичних підрахунків, формулювання висновків).
Ємельянова О.І Дослідження протисудомної активності нових похідних монокарбамату (AGB5, AGB9 та AGB31) на моделях судомних станів, викликаних хемоконвульсантами: стрихніном, пікротоксином, тіосемікарбазидом // Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: Научно-практическая конференция с международным участием: 22 марта 2007 г.,-Харьков.- С.35-37.
Сироватська Л.П., Ємельянова О.І., Овінова Г.В., Євтушенко О.О., Лозинський М.О., Гудима А.О., Біденко Г.В. Протисудомна активність нових похідних карбаматів // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє: Матеріали III Національного з’їзду фармакологів України (17-20 жовтня 2006 р.).- Одеса.- С.156-157.
