Новицький Ігор Ярославович. Регуляція процесів неоваскуляризації при лікуванні захворювань рогівки (експериментально-клінічне дослідження): дисертація д-ра мед. наук: 14.01.18 / Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України. - О., 2003.
Анотація до роботи:
Новицький І.Я. Регуляція процесів неоваскуляризації при лікуванні захворювань рогівки (експериментально-клінічне дослідження). – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – очні хвороби. – Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, Одеса, 2004.
Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією, шляхом застосування патогенетично обгрунтованих фармакологічних, фізичних і хірургічних методів, які регулюють процеси неоваскуляризації. Досліджено особоливості неоваскуляризації рогівки при деструктивних процесах різного ступеню і локалізації. Розкрито патогенетичне значення пошкоджень різних ділянок поверхні ока у розвитку неоваскуляризації рогівки, а також значення порушення метаболічних компонентів для виникнення цього ускладнення. Запропоновано систему критеріїв та методів оцінки неоваскуляризації рогівки, які забезпечують її об’єктивність, а також патогенетичну класифікацію цього патологічного процесу. На основі експериментально обгунтованих методів регуляції процесів неоваскуляризації рогівки запропоновано систему патогенетично спрямованого лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією.
Неоваскуляризація рогівки супроводжує ряд різноманітних захворювань. У 60% хворих з запальними захворюваннями рогівки розвивається неоваскуляризація рогівки. Хоч у ряді випадків неоваскуляризація сприяє подоланню інфекції, попередженю виразкування і розмякшення рогівкової строми, її негативні сторони (втрата «імунної привілеї», ризик відторгнення рогівкового трансплантата, втрата рогівкою прозорості, косметичний дефект, сприяння відкладення ліпідів та ін.) набагато переважають. Незважаючи на чисельні дослідження, патогенез неоваскуляизації рогівки залишається вивченим недостатньо, а її лікування – малоефективним. Не досліджено значення пошкодження різних ділянок поверхні ока для виникнення неоваскуляризації, роль факторів порушеного метаболізму у розвитку неоваскуляризації рогівки, особливості неоваскуляризації рогівки при деструктивних змінах різної важкості. Не вивчена ефективність ряду лікувальних заходів, спрямованих на регуляцію неоваскуляризації рогівки.
Розроблені нами моделі рогівково-кон’юнктивального опіку, стерильної виразки рогівки, проникаючого поранення лімба і рогівки дають можливість вивчити етіо-патогенетичні особливості неоваскуляризації рогівки, а також дослідити ефективність лікувальних заходів, спрямованих на пригнічення неоваскуляризації рогівки. Модель центрального ізольованого опіку рогівки дозволяє розмежувати етап проростання новоутворених судин до ангіогенного стимулу і етап неоваскуляризауії як складової частини регенерації рогівки.
Доповнені уявлення, що неоваскуляризація незміненої частини рогівки і деструктивно зміненої частини, викликаної важким центральним опіком, є різними етапами патологічного процесу. Перший етап – це час, на протязі якого судини проростають до місця деструкції рогівки, і другий етап – період неоваскуляризації пошкодженої частини рогівки. При центральному ізольованому опіку рогівки важкої ступені швидкість вростання судин на першому етапі склала 0,31 мм/добу, а на другому - 0,11 мм/добу. На другому етапі при важкому деструктивному процесі НР сприяє епітелізації, загоєнню рогівки, розсмоктуванню набряку і запальної інфільтрації.
Вперше розроблений нами комплекс клінічних критеріїв неоваскуляризації рогівки (відношення неоваскуляризації до ділянки деструкції рогівки, час початку і завершення неоваскуляризації цієї ділянки, швидкість, інтенсивність і площа неоваскуляризації, а також зупинка вростання судин і редукція новоутворених судин) дає можливість об’єктивно оцінити усі параметри неоваскуляризації рогівки.
5. Пригнічення неоваскуляризації рогівки шляхом коагуляції новоуторених судин при центральних ізольованих опіках рогівки середнього ступеню не погіршує перебігу опікового процесу (спостерігається просвітління рогівки, площа неоваскуляризації рогівки у 10 разів менша, ніж у контрольній групі, а інтенсивність неоваскуляризації – у 2 рази менша), а при важких опіках – приводить до погіршання перебігу опікового процесу зі сповльненою епітелізацією, стоншенням рогівки і у 20% - з її перфорацією. Коагуляція судин в останньому випадку приводить лише до короткочасної зупинки вростання судин.
6. Пошкодження рогівкового, особливо лімбального епітелію приводить до виникнення синдрому «дефіциту лімбального епітелію» і, як наслідок, - до неоваскуляризації рогівки. Пошкодження кон’юнктиви (у вигляді висікання перилімбальної її частини або важкого опіку) на тлі опіку рогівки викликає різке порушення життєдіяльності рогівки і виникнення персистуючого епітеліально-стромалного дефекту, що приводить до вираженої неоваскуляризації рогівки.
Патогенетичне значення пошкодження лімбального епітелію у розвитку неоваскуляризації рогівки підтверджує достовірне підвищення активності колагеназ, які мають безпосереднє відношення до механізму міграції ендотеліоцитів і неоваскуляризації рогівки, в епітелії на 7-й день після пошкодження лімбального епітелію (на 65%) у порівнянні з таким же показником після пошкодження централної частини рогівкового епітелію (на 42%).
7. При захворюваннях рогівки, які супроводжуються її деструкцією, метаболічними компонентами, які запускають увесь каскад процесів утворення нових судин, є молочна кислота (її концентрація у сльозі хворих з активною неоваскуляризацією рогівки збільшилась на 46%) і її попередник – піруват, концентрація якого у сльозі зменшилась на 32%.
8. Запропонована робоча класифікація НР з урахуванням важливих факторів у механізмі розвитку цього патологічного процесу при різноманітних захворюваннях: 1) неоваскуляризація при глибокій деструкції рогівки; 2) неоваскуляризація, яка виникає внаслідок дефіциту лімбального епітелію і персистуючого епітеліально-стомального дефекта рогівки і 3) неоваскуляризація, яка виникає внаслідок імунологічного конфлікту. Така класифікація є основою для патогенетично спрямованого лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією.
9. Встановлено, що метаболітні препарати, які покращують трофіку і регенерацію, є засобом регуляції неоваскуляризації рогівки. При захворюваннях рогівки, які супроводжуються деструктивними процесами середнього ступеню, застосування препаратів метаболітної дії прискорюють загоєння епітеліально-стромальних дефектів рогівки з незначною неоваскуляризацією або її відсутністю (інтенсивність і площа неоваскуляризації в основній групі приблизно у 1,5 раза менша, ніж у контрольній групі). У хворих з вираженою деструкцією рогівки вказане лікування стимулює неоваскуляризацію, яка у таких випадках є необхідною складовою частиною регенереції. При експериментальних ізольованих опіках рогівки середньої важкості субкон’юнктивальні ін’єкції гепарину приводять до зниження швидкості НР на 0,1 мм/добу у порівнянні з контролем, а при важких опіках – до її прискорення на 0,1 мм/добу.
10. Циклоспорин А при місцевому застосуванні пригнічує неоваскуляризацію рогівки на моделі її асептичного запалення. Більш виражений ангіостатичний ефект спостерігається при комбінації циклоспорину і дексаметазону. Середня швидкість вростання судин у рогівку у контролі становила 0,32 мм/добу, при застосуванні циклоспорина - 0,21 мм/добу, а у випадку застосування циклоспорину і дексаметазону - 0,18 мм/добу. Ангіостатичний ефект нестероїдних (наклоф) і стероїдних (дексаметазон) протизапальних препаратів, вивчений на моделі проникаючого корнео-склерального поранення, а також у хорих з проникаючими пораненнями, виразками рогівки і опіками, практично, однаковий. Однак, інстиляції дексаметазону у більшій мірі погіршують силу загоєння рогівкової рани, ніж інстиляції наклофу. Тиск, який викликав розрив рогівкової рани в експерименті, при інстиляції дексаметазону на 18% вищий, ніж при інстиляції наклофу.
11. Патогенетичним методом пригнічення неоваскуляризації рогівки, викликаної користуванням контактними лінзами, є оксигенотерапія у вигляді кисневих аплікацій. У результаті оксигенотерапії довжина лімбу, захопленого, новоутвореними судинами, зменшилась в 1,7 разів у порівнянні з контрольною групою, а інтенсивність неоваскуляризації зменшилась в 1,8 разів.
12. Лікування, спрямоване на безпосереднє пригнічення неоваскуляризації рогівки (коагуляція судин, застосування стероїдних і нестероїдних протизапальних препаратів, циклоспорину А), можна застосовувати лише на тлі комплексної терапії основного захворювання. Через три місяці після коагуляції судин на тлі комплексного патогенетично спрямованого лікування довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, і інетнсивність неоваскуляризації зменшились приблизно у 1,4 разів у порівнянні з контроьною групою.
13. Ефективним методом хірургічного лікування захворювань поверхні ока (опіки, травматичні пошкодження, виразки рогівки тощо) і пригнічення неоваскуляризації рогівки, яка спостерігається при цьому, є трансплантація амніотичної оболонки у вигляді реконструктивної операції.
У хворих з дефіцитом лімбального епітелію, персистуючим епітеліально-стромальним дефектом і неоваскуляризацією рогівки під впливом трансплантації амніотичної оболонки площа неоваскуляризації зменшилась на 34%, у той час, як у контрольній групі, навпаки, незначно збільшилась. У випадку повної відсутності рогівкового епітелію операцію трансплантації амніотичної оболонки необхідно комбінувати з трансплантацією лімба.
На основі розробленої нами патогенетичної класифікації неоваскуляризації рогівки ми визначили основні напрямки лікування захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією. При неоваскуляризації, викликаній деструктивними процесами на першому місці, після виключення причинних факторів, з метою пригнічення неоваскуляризації рогівки використовують метаболітні препарати; при дефіциті лімбального епітелію та персистуючому епітеліально-стромальному дефекті лікувальні заходи повинні бути спрямовані на забезпечення швидкої епітелізації та загоєння епітеліально-стромального дефекту рогівки, зокрема з використанням трансплантації амніотичної оболонки і лімба; при неоваскуляризації, викликаній імунологічним конфліктом, основним напрямком у лікуванні є застосування стероїдних і нестероїдних протизапальних препаратів та імуносупресорів. На тлі комплексного патогенетично спрямованого лікування застосовуються засоби прямого пригнічення неоваскуляризації рогівки.
Запропонована нами система патогенетично орієнтованих методів регуляції неоваскуляризації рогівки при лікуванні її захворювань проявляється зупинкою вростання судин (у 43%), повною (у 23%) або частковою (у 21% випадків) редукцією новоутворених судин, зменшенням інтенсивності та площі неоваскуляризації. Через 3 місяці після завершення лікування довжина лімбу, захопленого новоутвореними судинами, була у 2,2 рази меншою, площа неоваскуляризації – в 1,7 і інтенсивність неоваскуляризації рогівки - у 1,5 разів меншою. Застосована система лікування сприяє також позитивному перебігу захворювань рогівки і покращанню функціональних результатів: гострота зору в основній групі підвищилась на 14%.
Публікації автора:
Новицький І.Я. Ефективність пригнічення неоваскуляризації рогівки інстиляціями циклоспорину-А і дексаметазону в експерименті // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. – 1999. - №1. - С. 33-35.
Новицький І.Я. Неоваскуляризація рогівки та методи її пригнічення // Офтальмол. журн. – 1999. - №4. - С. 235-239.
Новицький І.Я. Вплив гепарину на неоваскуляризацію рогівки при її ізольованих опіках в експерименті // Офтальмол. журн. – 2001. - №1. - С. 82-83.
Новицький І.Я., Смаль Т.М. Порівняння впливу інстиляцій діклофенаку та дексаметазону на загоєння проникаючого поранення і неоваскуляризацію рогівки в експерименті // Офтальмол. журн. – 2001. - №2. - С. 75-78.
Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Трансплантація амніотичної оболонки як реконструкція рогівкової поверхні на експериментальних моделях, що супроводжуються неоваскуляризацією рогівки // Офтальмол. журн. – 2001. - №3. - С. 97-100.
Новицький І.Я. Обгрунтування застосування дексаметазону в комплексному лікуванні неоваскуляризації рогівки при трахомі // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. – 2001. - №3. - С. 111-114.
Новицький І.Я., Сарахман М.М. Порівняння впливу трансплантації амніону як біологічного покриття і як реконструктивної операції на перебіг експериментального опіку рогівки // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. – 2001. - №4. - С. 15-18.
Новицький І.Я. Методи оцінки неоваскуляризації рогівки // Офтальмол. журн. – 2001. - №6. - С. 57-60.
Новицький І.Я., Кравець Л.Й., Міхель В.Д., Смаль Т.М. Значення препаратів, які покращують трофіку і регенерацію, в лікування виразкових кератитів з неоваскуляризацією рогівки // Офтальмол. журн. – 2002. - №1. - С. 9-12.
Новицький І.Я., Смаль Т.М. Неоваскуляризація рогівки, зумовлена експериментальною виразкою, та її пригнічення під впливом трансплантації амніотичної оболонки // Експер. та клін. фізіологія і біохімія. – 2002. - №1. - С. 11-15.
Новицький І.Я., Сарахман М.М. Роль пошкодження рогівкового епітелію і кон’юнктиви у розвитку неоваскуляризації рогівки // Офтальмол. журн. – 2002. - №4. - С. 50-53;
Новицький І.Я. Вивчення впливу наклофу на перебіг захворювань рогівки з її васкуляризацією //Лекарства – человеку. – Харьков. - 2002. – Т. XVII. – C. 284-286.
20. Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Спосіб фіксації трансплантата амніонової оболонки до рогівки. Пат. 46208 А Україна, МКВ9 А61F9/00. №2000116430; заявлено 14.11.2000; Опубл. 15.05.2002, Бюл. №5.
21. Новицький І.Я. Спосіб визначення площі неоваскуляризації рогівки. Пат. 46545 А Україна, МКВ9 А61В5/107. №2001085666; заявлено 09.08.2001; Опубл. 15.05.2002, Бюл. №5.
22. Новицький І.Я. Невідкладні стани в офтальмології // Невідкладні стани: навчальний посібник. – Львів, 2003. – С. 699-704.
23. Новицький І.Я. Пригнічення васкуляризації рогівки при її пошкодженнях інстиляціями циклоспорину і дексаметазону // Матеріали наук.-практ. конф., присв. 25-річчю Львівської МКЛШМД . – Львів, 1997. - С. 147.
24. Новицький І.Я. Ангіостатичний ефект місцевого застосування циклоспорину при пошкодженнях рогової оболонки // Тези доп. Х міжнар. офтальмол. симп. Одеса-Генуя. – Одеса, 1997. - С. 200-201.
25. Новицький І.Я. Гепарин як модулятор ангіогенезу при експериментальних опіках очей // Тези наук.-практ. конф. офтальмол., присв. 90-річчю акад. Н.О. Пучковської. – Одеса. - 1998. - С. 149-151.
26. Новицький І.Я. Кравець Л.Й., Смаль Т.М., Огюн О. Ефективність очних крапель вітацік в комплексному лікуванні опіків очей // Тези доп. наук.-практ. конф. офтальмол., присв. 90-річчю акад. Н.О. Пучковської. – Одеса, 1998. - С. 151-153.
27. Кравець Л.Й., Новицький І.Я., Міхель В.Д. Значеня стимуляції трофіки та регенерації у лікуванні важких кератитів // Тези ІІ Українсько-Польської конф. з офтальмології. – Київ, 1999. - С. 192.
28. Новицький І.Я., Сарахман М.М. Вплив пересадки амніону на неоваскуляризацію рогівки при її опіку в експерименті // Тези доп. наук. конф. офтальмол., присв. 125-річчю з дня народження акад. В.П.Філатова. – Одеса, 2000. - С. 248-250.
29. Novytskyj I, Sarakhman M, Smal T. Efficacy of amnion membrane transplantation for experimental models of corneal pathology accompanying with neovascularization // Abstracts of International conf. “The application of amniotic membrane in ophthalmology”. - Warsaw, 2000. - P. 39.
30. Новицький І.Я., Смаль Т.М. Використання наклофу в лікуванні проникаючого поранення і неоваскуляризації рогівки в експерименті // Тези доп. ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. – Одеса, 2001. - С. 50-51.
31. Сарахман М.М., Новицький І.Я. Вплив пересадки амніотичної мембрани на перебіг важкого опіку в експерименті // Тези ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. – Одеса. – 2001. - С. 61-62.
32. Смаль Т.М., Новицький І.Я. Експериментальне дослідження ефективності трансплантації амніотичної оболонки в лікуванні стерильної виразки рогівки. Тези доп. ХІІ міжнар. Одеса-Генуя офтальмол. симп. “Хірургічне та медикаментозне відновлення зору”. Одеса – 2001. - С. 68-69.
33. Новицький І.Я. Застосування інстиляцій наклофу в лікуванні захворювань рогівки, які супроводжуються її неоваскуляризацією // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства. – Львів, 2001. – С. 94-96.
34. Кордонець І.Г., Абашина Н.М., Новицький І.Я., Мартінек Н.А., Ковальська М.П., Юревич В.Р., Бушуєва О.В. Ефективність нових препаратів в лікуванні запальних процесів переднього відтинку ока (експериментальне дослідження) // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства. – Львів, 2001. – С. 88-89.
35. Новицький І.Я., Сарахман М.М., Смаль Т.М. Трансплантація амніотичної оболонки як реконструкція рогівкової поверхні у хворих з опіками та стерильними виразками // Тези доп. Х з’їзду офтальмологів України. – Одеса, 2002. – С. 252-253.
36. Смаль Т.М., Новицький І.Я., Качмарик О.Р. Трансплантація амніотичної оболонки в лікуванні неінфекційних захворювань рогівки // Тези доп. 64-ї студ. наук. конф. – Львів, 2003. – С. 188-189.
37. Сарахман М.М., Новицький І.Я., Грицишин О.І., Козак О.Р. Клінічна ефективність трансплантації амніотичної оболонки при важких опіках очей // Тези доп. 64-ї студ. наук. конф. – Львів, 2003. – С. 189-190.
38. Новицький І.Я. Пригнічення неоваскуляризації рогівки під впливом трансплантації амніотичної оболонки // Тези науково-практичної конференції з міжнародною участю “Актуальні питання тканинної терапії та перспективи застосування природних біологічно активних речовин у сучасній медицині”. 17-18 вересня. – Одеса, 2003. – С. 67.
