Анотація до роботи:

Дмитрієва А.В. Роль факторів міжклітинної взаємодії в механізмах регуляції центрального і регіонарного кровообігу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.03 - нормальна фізіологія. - Інститут фізіології ім.О.О.Богомольця НАН України, Київ, 2002

В експериментах in vivo та in vitro були досліджені механізми впливу на ефекторні структури серцево-судинної системи і взаємовідносини факторів міжклітинної взаємодії - тромбоксану А₂, простацикліну, пептидолейкотрієнів, тромбоцит-активуючого фактора та NO в фізіологічних і модельних патологічних умовах. Дослідження впливу факторів міжклітинної взаємодії на різні судинні регіони продемонстрували наявність особистої специфічності дії: простациклін насамперед впливає на вінцевий кровообіг, діастолічні властивості міокарду і мікроциркуляцію; ТхА₂ - на резистивні судини різних регіонів; NO являє собою основний модулятор функціонального стану міокарду і судин, але нормальний функціональний стан серця забезпечується тільки взаємодією простацикліну і NO; пептидолейкотрієни і, в більшій мірі, ТАФ виступають здебільшого як тригерні молекули, які здатні ініціювати синтез і вивільнення простацикліну, ТхА₂ і NO. Фактори міжклітинної взаємодії мембранного походження - простациклін, тромбоксан А₂, пептидолейкотрієни та тромбоцит-активуючий фактор, а також монооксид азоту грають ведучу роль у паракринній регуляції базального функціонального стану ендотелію, ендокарду, міокарду і судинних гладеньких м’язів, що визначає реактивність ефекторних структур серцево-судинної системи в фізіологічних і патологічних умовах. Досліджені фактори являють собою первинний контур паракринної регуляції базальної функціональної активності серцево-судинної системи, який модулює гуморальні і центральні нервові впливи на кровообіг.

1. Фактори міжклітинної взаємодії мембранного походження - простациклін, тромбоксан А₂, пептидолейкотрієни та тромбоцит-активуючий фактор, а також монооксид азоту грають ведучу роль в паракринній регуляції базального функціонального стану ендотелію, ендокарду, міокарду і судинних гладеньких м’язів, що визначає реактивність ефекторних структур серцево-судинної системи при фізіологічних і патологічних умовах. Досліджені фактори являють собою первинний контур паракринної регуляції функціональної активності серцево-судинної системи, який модулює гуморальні і центральні нервові впливи на кровообіг.

2. ПЦ чинить на серцево-судинну систему тварин позитивну кардіопротекторну дію, яка полягає в активній дилатації вінцевих судин та зниженні діастолічної жорсткості міокарда, що покращує скорочувальну і насосну функцію серця. На периферії судинного русла ПЦ, як істинний регулятор, підтримує капілярний тиск і капілярну фільтрацію в межах фізіологічної норми через зміни опору перед- і післякапілярних судин.

3. В процесі розвитку постішемічної шокової реакції відбувається значне підвищення плазматичної концентрації ендогенних тромбоксану і простацикліну, а також збільшення співвідношення ТхА₂/ПЦ, що за часом співпадає з розвитком ключових порушень кардіо- та гемодинаміки: спазмом резистивних судин, глибокою дилатацією ємнісних судин, підвищенням їх розтяжності і депонуванням в них значної кількості крові, що призводить до різкого обмеження повернення венозної крові до серця і падіння ХОК. Блокада активності циклооксигенази значно зменшує плазматичний рівень ТхА₂ і ПЦ та, відповідно, порушення кардіо- та гемодинаміки протягом години реперфузійного періоду.

4. В фізіологічних умовах пептидолейкотрієни активно не впливають на регуляцію кровообігу. Інгібування синтезу лейкотрієнів на моделі постішемічного шоку дозволяє покращувати стан периферичної циркуляції у другій половині реперфузійного періоду, але це супроводжується погіршенням функціонального стану серця. Одночасна блокада біосинтезу простаноїдів і пептидолейкотрієнів дозволяє попередити постішемічні порушення кардіо- та гемодинаміки протягом 3 годин після відновлення кровотоку в ішемізованій кінцівці. Це свідчить, що простаноїди і пептидолейкотрієни є основними медіаторами розвитку постішемічного шоку.

5. Великі дози ТАФ спричинять розвиток глибокої системної гіпотензії. Гіпотензивний ефект ТАФ, за нашими даними, обумовлений різким зменшенням ХОК внаслідок обмеження венозного повернення крові до серця через зниження опору венозної частини судинного русла, підвищення її розтяжності, капілярної фільтрації і депонування значної кількості крові в периферичних ємнісних судинах.

6. Дія ТАФ на ефектори серцево-судинної системи органоспецифічна, залежить від його дози і функціонального стану судинного ендотелію. ТАФ прямо впливає на тонус післякапілярних судин, а його дія на інші ефекторні ділянки серцево-судинної системи може, хоча би частково, опосередковуватись через вивільнення та дію простаноїдів, насамперед ПЦ та ТхА₂, і NO. В процесі розвитку постішемічної шокової реакції ТАФ грає тригерну роль, ініціюючи синтез і вивільнення інших аутокоїдів, які спричиняють порушення кардіо- та гемодинаміки у реперфузійному періоді.

7. Вивчення співвідношення часу розвитку порушень коронарного кровообігу, реактивної гіперемії, змін діастолічної жорсткості міокарда та пригнічення скорочувальної активності міокарда в умовах гіпоксичної гіпоксії in vivo та in vitro і постоклюзійної шокової реакції свідчать про первинність ураження ендотелію коронарних судин і синтезу NO в ланцюзі зареєстрованих порушень.

8. Під час механічного, електричного, гуморального подразнення артеріальної смужки-донора, яке спричиняє скорочення судинних гладеньких м'язів, вивільнюється гуморальна речовина, що діє на суперфузовану судинну смужку або трабекулу-реципієнта розслаблюючи. Досліди з використанням сапоніну, L-NММА та L-аргініну свідчать, що дилататорною субстанцією є ендотеліальний монооксид азоту.

9. Непошкоджений ендотелій як артеріальних, так і венозних судин вивільнює дилататорний фактор NО, який модулює реакції судинних і міокардіальних препаратів-реципієнтів, або при фізіологічних умовах - дистальних відділів судинного русла та серцевого м’язу.

10. Ендокард непошкодженої міокардіальної трабекули, скороченої під дією механічного, електричного або гуморального подразнення, вивільнює дилататорний фактор,- NО, який здатний модулювати скорочувальні реакції судини або трабекули-реципієнта. На основі отриманих даних можна стверджувати наявність тонкої паракринної взаєморегуляції функціональної активності міокарда та вінцевих судин за допомогою монооксиду азоту. Описаний феномен може бути важливим механізмом підтримання високого вінцевого кровотоку під час збільшення скорочувальної активності міокарда та додаткового розслаблення шлуночків при збільшенні венозного повернення крови до серця.

11. Дослідження впливу факторів міжклітинної взаємодії на різні судинні регіони продемонстрували наявність особистої специфічності дії: ПЦ насамперед впливає на вінцевий кровообіг, діастолічні властивості міокарду і мікроциркуляцію; ТхА₂ - на резистивні судини різних регіонів; NO являє собою основний модулятор функціонального стану міокарду і судин, але нормальний функціональний стан серця забезпечується тільки взаємодією ПЦ і NO; пептидолейкотрієни і, в більшій мірі, ТАФ виступають здебільшого як тригерні молекули, які здатні ініціювати синтез і вивільнення ПЦ, ТхА₂ і NO.

Список праць, опублікованих за темою дисертації.

1. Гуревич М.И., Крейнес В.М., Бойко В.И., Дмитриева А.В. Состояние кардио- и гемодинамики при синдроме длителъного раздавливания. // Физиол. журн.- 1982.- 28, N3.- С. 279-284.

2. Стефанов А.В., Крейнес В.М., Дмитриева А.В., Лишко В.К. Исполъзование липосом в качестве неспецифического детоксикатора при синдроме длителъного раздавливания. // Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1984.- 97, N 5.- С.569-571.

3. Гуревич М.И., Доломан Л.Б., Дмитриева А.В. Oценка сократимости миокарда с помощъю метода трансторакалъной импедансной реоплетизмографии. // Физиол. журн.- 1988.- 34, N 4.- С.3-8.

4. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Influence of BN 52021 on the cardio and hemodynamic changes during development of the postischemic shock reaction. // Prostaglandins.- 1988.- 35, N 5.- Р. 97-98.

5. Sagach V.F., Tkachenko M.N., Dmitrieva A.V.The role of endothelium in reaction of myocardial reactive hyperemia. // J.Moll.Cell Cardiology.- 1989.- 21, suppl.2.- Р.100.

6. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Blood poooling during postischemic shock reaction was stipulated by platelet-activating factor. // Third Int.Conf."PAF and structurally related Alkyl Ether lipids.-Tokyo.- 1989.- Р.220.

7. Сагач В.Ф., Ткаченко М.Н., Дмитриева А.В. О роли эндотелия в реакции реактивной гиперемии коронарных сосудов. // Докл. АН СССР.- 1989.- 307, N 3.- С.765-767.

8. Сагач В.Ф.,Дмитриева А.В., Чаяло П.П. Механизмы нарушений кардио- и гемодинамики после реперфузии длителъно ишемизированных тканей. // "Нарушение механизмов регуляции и их коррекция".- Тез. докл. IV Всесоюзн. създа патофизиологов.- Кишинев.- 1989.- т.ІІ.- С. 784.

9. Ткаченко М.Н., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Влияние нарушения функции и целостности эндотелия на постокклюзионную гиперемию в коронарном русле. // "Нарушение механизмов регуляции и их коррекция".- Тез. докл. IV Всесоюзн. създа патофизиологов.- Кишинев.- 1989.- т.III.- С. 945.

10. Сагач В.Ф.,Дмитриева А.В. Кардио- и гемодинамика у собак при развитии постишемической шоковой реакции. // Физиол.журн..-1989.- 35, N 4.- С.9-15.

11. Sagach V.F., Dmitrieva A.V., Braquet P. Influence of BN 52021 on cardio and hemodynamic changes during development of postischemic shock reaction. // In: "Ginkgolides, Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical perspectives", J.R.Prous Science Publishers.- Barselona.-1989.- v.I.- Р. 350-365.

12. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. The role of endothelium in the different genesis reaction of coronary vessels. // J. Moll.Cell Cardiol.- 1989.-21, suppl.4.- Р.19.

13. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Ролъ производных мембранных фосфолипидов в реакциях венозных сосудов при постишемических изменениях кровообращения. // В кн: "Венозное кровообращение и лимфообращение".- Алма-Ата.- 1989.- С.23-26.

14. Хромов А.C., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Доломан Л.Б. Сдвиги параметров кардио- и гемодинамики и их коррекция с помощъю липосом в процессе развития септического шока. // Анастезиология и реаниматология.- 1989.- 6.- С.35-37.

15. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Исследование роли эндотелия в развитии реакций коронарных сосудов различного генеза. // Кардиология.- 1990.- 30, N 1.- С.62-65.

16. Сагач В.Ф.,Дмитриева А.В. Ролъ тромбоцит-активирующего фактора в развитии нарушений кровообращения при постишемической шоковой реакции. // Физиол. журн.- 1990.- 36, N 4.- С. 8-15 .

17. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Mechanisms of hypotensive effect of PAF in dogs. // J. Lipid Mediators.- 1990.-2, N 3-4.- Р.219.

18. Хромов А.C., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Доломан Л.Б. Некоторые механизмы недостаточности кровообращения при септическом шоке. // Физиол. журн.- 1990.- 36, N 6.- С.13-17.

19. Sagach V.F., Dmitrieva A.V. Protective effect of PAF-antagonists in postreperfusion cardio- and hemodynamic disturbances. // Cardiovascular Drug and Therapy.- 1991.- 5, suppl.3.- Р.381.

20. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Ролъ простагландинов в развитии нарушений кардио- и гемодинамики при постишемическом шоке. // Физиол. журн.- 1991.- 37, N 2.- С.25-30.

21. Сагач В.Ф., Жукова А.В. Влияние тромбоцит-активирующего фактора на кардио- и гемодинамику. // Физиол. ж. СССР.- 1991.- 77, N 9.- С.166-172.

22. Sagach V.F., Dmitriva A.V., Braquet P. Pooling of blood in Postischemic shock is modulated by platelet-activating factor (PAF). // Lipids.- 1991.- 26, N 12.- Р. 1400-1403.

23. Гутник Р.Б., Сагач В.Ф., Дмитриева А.В., Шиманская Т.В., Мороз Г.И. Применение нового белково-солевого раствора "Протесалина" для терапии геморрагического шока в эксперименте.// Гематология и трансфузиология.- 1992.- N 2.- С.32-33.

24. Cагач В.Ф., Кіндибалюк А.М., Жукова А.В. Вплив порушення функціональної активності ендотелію на розвиток робочої гіперемії міокарда. // Доп. АН України.- 1992, N 9.- с.151-157.

25. Sagach V.F., Zhukova A.V., Braquet P. Endothelium-dependent effects of platelet-activating factor in coronary circulation.// J. Cardiovasc. Pharm.- 1992.- 20, suppl.12.- Р. S85-89.

26. Sagach V.F., Zhukova A.V. Role of endothelium in PAF-induced reactions of coronary vessels. // J. Vascular Res.- 1992.- 29, N 2.- Р. 192.

27. Sagach V.F., Zhukova A.V., Braquet P. The role of eicosanoids in the PAF-induced responces of peripheral circulation. // Thes. IV Int. Conf. "PAF and related lipids mediators".-1992.- Р.49.

28. Sagach V.F., Zhukova A.V., Kindibalyuk A.M. Effects of PAF on elastic properties of myocardium: endothelium-dependent mechanisms. // VIII Int. Conf. "Prostaglandins and related Compounds".- Мontreal.- 1992.- Р.149.

29. Стефанов А. В., Хромов А. С., Жукова А. В. Предупреждение постишемических повреждений миокарда с помощъю липосом. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1992.- 113, N 6.- С.590-593.

30. Sagach V.F., Zhukova A.V., Kindibalyuk A.M., Tibes U. Influence of NO-synthase inhibition on cardio- and hemodynamic changes under postocclusion shock. // Cardiovasc. Drugs and Therapy.- 1993.- 7, suppl.2.- Р.450.

31. Жукова А.В. Участь аутокоїдів ендотеліального походження в регуляції коронарного кровообігу. // Матеріали ХIV з'їзду Українського фізіологічного товариства ім.І.П.Павлова.- Київ.- 1994.- С. 101-102.

32. Sagach V.F., Zhukova A.V. Regional differences in PAF-induced vascular reactions. // Abstr. 9th Int. Confer. "Prostaglandins and Related Compounds".- Florence.- 1994.- Р. 90.

33. Zhukova A.V., Sagach V.F. Prostacycline as a regulator of the vascular tone and permeability. // Abstr. 9th Int. Confer. "Prostaglandins and Related Compounds".- Florence.- 1994.- Р. 91

34. Zhukova A.V., Sagach V.F. Whatever genesis injury of coronary endothelium will lead to heart failure. // Abstr. Int. Conf. of Heart Failure.- Vinnipeg.- 1994.- P. 97.

35. Sagach V.F., Zhukova A.V. The mechanisms of PAF involving in a postischemic shock development. // Abstr. Book Vth Inter. Congress of PAF and Related Lipid Mediators.- Berlin.- 1995.- Р.129.

36. Zhukova A.V., Sagach V.F. PAF-induced vascular effects in periferal circulation are endothelium-dependent. // Abstr. Book Vth Inter. Congress of PAF and Related Lipid Mediators.- Berlin.- 1995.- Р. 123.

37. Хромов А.C., Cтефанов А.В., Жукова А.В., Доломан Л.Б. Використання лецитинових ліпосом для попередження порушень серцевої діяльності при розвитку гнійної інфекції. // Ліки.- 1995.- N 4.- С.36-39

38. Zhukova А.V., Sagach V.F. Role of eicosanoids in the postischemic shock development. // Pol. J. Pharmacol.- 1996.- 48, N1.- Р. 23-29.

39. Жукова А. В., Сагач В. Ф. Роль ейкозаноїдів в розвитку постішемічної шокової реакції. // Фізіол. журн. - 1996.- 42, № 1-2. - С. 3-9.

40. Жукова А. В. Тромбоцит-активуючий фактор: Механізми дії за фізіологічних і патологічних умов. // Фізіол. журн. - 1996.- 42, № 3-4.- С. 60.

41. Мойбенко О.О., Сагач И.Ф., Шаповал Л.М., Соловьов А.І., Базилюк О.В., Жукова А.В., Ткаченко М.М. Роль ендотелію та біологічно активних речовин ендотеліального походження в регуляції кровообігу і серцевої діяльності. // Фізіол. журн. - 1997.- 43, № 1-2.- С. 3-18.

42. Жукова А.В. Участь ендотеліальних факторів у регуляції тонічного напруження артеріальних і венозних судин та міокарда. // Фізіол. журн.- 1998.- 44, № 3.- с. 100-101.

43. Жукова А.В. Дослідження впливу ендотеліальних факторів на скорочувальну активність артеріальних і венозних судин. // Буковинський медичний вісник.- 1998.- 2, № 2.- с. 26-31.

44. Жукова А.В. Вплив простацикліна на регіонарний кровотік і показники мікроциркуляції. // Ліки. - 1998.- № 5.- С. 3-6.

45. Жукова А. В. Модулюючий вплив ендотеліального релаксуючого фактора на реактивність міокарда та артеріальних судинних смужок. // Фізіол. журн. 1999.- 45, № 1-2.- С. 64-72.

46. Жукова А.В. Модулюючий вплив монооксиду азоту на реактивність міокарду та артеріальних судинних смужок. // Експериментальна і клінічна фізіологія.- 1999.-№ 2.- С. 51-56.

47. Дмитриева А.В., Сагач В.Ф. Роль эндотелия и аутокоидов эндотелиального происхождения в регуляции сократительной функции сердца. // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования.- Витебск.- 2000.- С. 66-69.

48. Сагач В.Ф., Дмитрієва А.В., Шиманська Т.В. Роль NO в регуляції скорочувальної функції серця і коронарного кровотоку.// Мат. Конф. “Історія і сучасні досягнення фізіології в Україні”.- Київ.- 2001.- С.35-36.

49. Сагач, В.Ф., Дмитрієва А.В., Шиманська Т.В., Надточій С.М. Фактор, який вивільнюється під час реперфузії ішемізованого серця, дослідження впливу на міокард, коронарні та периферичні судини. // Фізіол.журн.- 2002 - 47, № 1.- С. 3-8.

50. Дмитрієва А.В. Взаємодія простагландинів і монооксида азоту в регуляції тонуса судин та скорочувальної активності серця. // Фізіол. журн.- 2002.- 47,. № 2.- С. 67-68.

51. Сагач В.Ф., Дмитриева А.В. Исследование возможности взаимодействия аннексина ІІ и монооксида азота в регуляции сосудистого тонуса // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования.- Витебск.- 2002.- С. 38-41.

Анотації