Анотація до роботи:

Призимирська Т.В. Роль гіпергомоцистеїнемії у динаміці росту злоякісних пухлин (експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ – 2008.

Дисертацію присвячено дослідженню ролі гіпергомоцистеїнемії (ГГЦ) у динаміці росту злоякісних пухлин та експериментальному обгрунтуванню доцільності її корекції за допомогою комплексу вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ при злоякісних новоутвореннях.

Створена нова метіонінова вітамін-дефіцитна модель ГГЦ, яка дозволяє за короткий термін досягти значного підвищення рівня гомоцистеїну (ГЦ) у плазмі крові лабораторних тварин. Показано, що за умов метіонінової ГГЦ зростання концентрації ГЦ у плазмі крові залежить від віку тварин.

На різних моделях пухлинного росту показано, що на стадії експоненційного росту пухлин концентрація ГЦ у плазмі крові зростає та прямо корелює з масою пухлин. При зменшенні швидкості росту пухлин (на термінальній стадії) концентрація ГЦ знижується та зворотно корелює із масою пухлин. Встановлено, що зростання концентрації ГЦ у плазмі крові піддослідних тварин (при експериментальній ГГЦ чи за умов пухлинного росту) прямо корелює із зниженням рівня загального тканиноспецифічного метилювання ДНК.

Показано, що при перебуванні тварин з нітрозометилсечовино (NMU)-індукованим канцерогенезом у молочній залозі (МЗ) протягом латентного періоду в умовах хронічної ГГЦ, з одного боку, знижується частота виникнення пухлин МЗ та коефіцієнт множинності, а з іншого –скорочується латентний період, збільшується відносна кількість, маса та об’єм злоякісних пухлин МЗ у порівнянні з аналогічними показниками у тварин групи контролю. Встановлено, що при експериментальній ГГЦ гальмується ріст та метастазування перещеплюванних пухлин, знижується рівень загального метилювання ДНК у тканинах пухлини та печінки, посилюються процеси тромбоутворення в судинах пухлин та суттєво знижується протипухлинний ефект доксорубіцину у щурів із карциносаркомою Уокер 256.

Встановлено, що за умов експериментальної ГГЦ комплекс вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ у кількостях, які в 5 разів перевищують їх вміст у контролі, нормалізує вміст ГЦ у плазмі крові, володіє протекторними властивостями відносно загального гіпометилювання ДНК в печінці та пухлині, нівелює ефекти ГГЦ щодо NMU-індукованого канцерогенезу у МЗ щурів, протидіє зниженню протипухлинного ефекту доксорубіцину та не стимулює ріст пухлин.

За результатами проведених комплексних експериментальних досліджень встановлено, що ГГЦ відіграє суттєву роль у розвитку та прогресуванні злоякісних пухлин за рахунок взаємозв’язку обміну ГЦ з процесами метилювання ДНК та обґрунтовано доцільність корекції ГГЦ при терапії злоякісних новоутворень доксорубіцином.

1. Створена нова експериментальна модель ГГЦ у системі in vivo, заснована на застосуванні метіонінового навантаження на фоні виключення вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ із раціону тварин, яка дозволяє за 14 днів отримати більше ніж 10-разове зростання концентрації ГЦ у плазмі крові. Показано, що за умов метіонін-індукованої ГГЦ зростання концентрації ГЦ у плазмі крові залежить від віку тварин.

2. На різних моделях пухлинного росту показано, що на стадії експоненційного росту пухлин концентрація ГЦ у плазмі крові зростає та прямо корелює з масою пухлин. При зменшенні швидкості росту пухлин (на термінальній стадії) концентрація ГЦ знижується та зворотно корелює із масою пухлин.

3. Показано, що при метіонін-індукованій ГГЦ, або за умов пухлинного росту, зростання концентрації ГЦ у плазмі крові тварин прямо корелює із зниженям рівня загального тканиноспецифічного метилювання ДНК. Доведено, що серед речовин, які нормалізують концентрацію ГЦ у плазмі крові при експериментальній ГГЦ (вітаміни В₆, В₉ та В₁₂, бетаїн та креатин), протекторною дією щодо загального гіпометилювання ДНК в печінці володіє лише комплекс вітамінів групи В.

4. Встановлено, що при експериментальній ГГЦ гальмується ріст та метастазування перещеплюванних пухлин та знижується рівень загального метилювання ДНК у тканинах пухлини та печінки, посилюються процеси тромбоутворення в судинах пухлин. Корекція ГГЦ комплексом вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ повністю нівелює ефекти ГГЦ щодо зниження рівня загального метилювання ДНК та не стимулює ріст пухлин.

5. Виявлено, що при перебуванні тварин з NMU-індукованим канцерогенезом у МЗ протягом латентного періоду в умовах хронічної ГГЦ, з одного боку, знижується частота виникнення пухлин МЗ та коефіцієнт множинності, а з іншого –скорочується латентний період, збільшується відносна кількість, маса та об’єм злоякісних пухлин МЗ у порівнянні з аналогічними показниками у тварин групи контролю. Корекція ГГЦ комплексом вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ повністю нівелює ефекти ГГЦ щодо NMU-індукованого канцерогенезу у МЗ щурів.

6. Встановлено, що метіонін-індукована ГГЦ призводить до суттєвого зниження протипухлинного ефекту ДОКС у щурів із карциносаркомою Уокер-256 (коефіцієнти гальмування росту пухлин та збільшення тривалості життя зменшувалися в 2, 0 та 1,4 рази відповідно в порівнянні з контролем). Корекція ГГЦ комплексом вітамінів В₆, В₉ та В₁₂ повністю протидіє зниженню протипухлинного ефекту ДОКС та не стимулює ріст пухлин.

Публікації автора:

1. Пентюк О.О., Луцюк М.Б, Постовітенко К.П., Артемчук М.А., Асачова О.С., Призимирська Т.В. Гіпергомоцистеїнемія: моделювання та вплив на стан судинної системи в експерименті // Досягнення біології та медицини. - 2004. - Т. 3, №1. - С. 35-38. (Здобувач брала участь у виконанні експериментальних досліджень, визначенні концентрації ГЦ у плазмі крові, обговоренні результатів та написанні статті).

2. Pogribny I.P., Prizimirska T.V., Kulik G.I., Lutsiuk M.B., Pentuk O.O., Postovitenko K.P., Artemchuk M.A., Poirier L.A., Chekchun V.F. Age-related effects of methionine-enriched diet on plasma homocysteine concentration and methylation of hepatic DNA in rats // Укр. біохім. журнал. - 2005. - Т. 77, №4. - С. 114-119. (Здобувач брала участь у виконанні частини експериментальних досліджень, визначенні концентрації ГЦ у плазмі крові, виділенні ДНК із тканини печінки, написанні та оформленні статті).

3. Постовітенко К.П., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Призимирська Т.В., Артемчук М.А., Андрушко І.І., Чехун В.Ф., Чорнопищук О.Л. Біохімічні зміни в крові, печінці та нирках при експериментальній гіпергомоцистеїнемії за її лікування вітамінами та вітамінно-мінеральним комплексом // Вісник Вінницького національного медичного університету. – 2005. - T. 2, №9. - C. 222-227. (Здобувач виконувала частину експериментальних досліджень, визначала концентрацію ГЦ у плазмі крові, брала участь у написанні та оформленні статті).

4. Постовітенко К.П., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Cергієнко О.В., Артемчук М.А., Андрушко І.І., Харковенко Р.В., Чехун В.Ф., Призимирська Т.В. Морфологічні зміни в органах тварин із експериментальною гіпергомоцистеїнемією та можливість їх корекції дієтами, збагаченими вітамінами // Вісник морфології. – 2005. – Т. 2, №11. – С. 287 -291. (Здобувач визначала концентрацію ГЦ у плазмі крові та приймала участь у написанні та оформленні статті).

5. Постовітенко К.П., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Чехун В.Ф., Призимирська Т.В., Артемчук М.А., Йолтуховський М.М. Вплив вітамінів В₆, В₉, В₁₂ на рівень гомоцистеїну в плазмі крові щурів за метіонінової гіпергомоцистеїнемії // Буковинський медичний вісник. - 2005. - Т. 9, №2. - С. 208-210. (Здобувач брала участь у виконанні частини експериментальних досліджень, визначала концентрацію ГЦ у плазмі крові, приймала участь у написанні та оформленні статті).

6. Pryzimirska T.V., Pogribny I.P., Chekhun V.F. The impact of tumor growth on plasma homocysteine levels and tissue-specific DNA methylation in Walker-256 tumor-bearing rats // Exp. Oncol. – 2007. - Vol. 29, № 4. - Р. 262-266. (Здобувач виконувала всі експериментальні дослідження, визначала концентрацію ГЦ у плазмі крові, виділяла ДНК із тканин пухлини та печінки, проводила статистичний аналіз наукових результатів, приймала участь у написанні та оформленні статті).

7. Деклараційний патент на винахід № 66134A, Україна, А23L1/29, A23L1/302. Експериментальна модель гіпергомоцистеїнемії // Чехун В.Ф., Луцюк М.Б., Пентюк О.О., Призимирська Т.В., Постовітенко К.П., Артемчук М.А., Салдан Й.Р., Асачова О.С. Заявл. 04.08.2003; Опубл. 15.04.2004. - Бюл. №4.- 3с. (Здобувач приймала участь у виконанні експериментальних досліджень та визначенні концентрації ГЦ у плазмі крові, підготувала рукопис заявки на патент).

8. Чехун В.Ф., Призимирская Т.В., Кулик Г.И., Тодор И.Н., Трындяк В.П., Шпилевая С.И., Пентюк А.А. Влияние опухолевого роста на содержание гомоцистеина в плазме крови и интенсивность процессов метилирования у крыс с карциномой Герена // Материалы ІІІ съезда онкологов и радиологов СНГ. – Минск, Беларусь. - 2004. - Часть І. – С. 353.

9. Призимирська Т.В., Кулик Г. І., Пентюк О. О., Тодор І. М., Шпильова С.І., Чехун В.Ф. Взаємозв’язок між метаболізмом гомоцистеїну та процесами метилування у клітинах злоякісної пухлини // Тези доповідей Установчого зїзду Українського товариства клітинної біології. – Львів. – 2004. – С. 126.

10. Призимирська Т.В., Тодор І. М., Кулик Г. І., Чехун В.Ф. Вплив фолієвої кислоти та вітамінів В₆ та В₁₂ на розвиток та метастазування карциноми легень Л’юїс // Материалы научно-практической международной конференции «Фортификация пищевых продуктов витамином В₉ с целью предупреждения врожденных дефектов невральной трубки». – Киев. - 2006. – С. 25-26.

11. Чехун В.Ф., Призимирская Т.В., Постовитенко К.П., Пентюк А.А, Луцюк Н.Б., Артемчук М.А. Сравнительное исследование действия фолиевой кислоты и витаминов В₆ и В₁₂, бетаина, креатина, а также холина при хронической метиониновой гипергомоцистеинемии // Материалы научно-практической международной конференции «Фортификация пищевых продуктов витамином В₉ с целью предупреждения врожденных дефектов невральной трубки». – Киев.- 2006. – С.18.

12. Призимирська Т.В., Постовітенко К.П., Пентюк О.О, Луцюк М.Б., Йолтуховський Н.М., В.Ф.Чехун В.Ф. Дослідження гіпогомоцистеїнемічної ефективності вітамінів В₆, В₉, В₁₂, бетаїну, креатину та холіну при гострій гіпергомоцистеїнемії // Матеріали XII університетської науково-практичної конференції молодих вчених та фахівців. – Вінниця. - 2006.- С. 39.

13. Призимирська Т.В., Кулик Г.І., Гулай Т.О., Чехун В.Ф. Гіпергомоцистеїнемія як метаболічний чинник епігенетичних порушень при злоякісних процесах // Тези VIII конференції молодих онкологів з міжнародною участю «Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології». – Київ. – 2007. – С. 63.

14. Чехун В.Ф., Призимирська Т.В., Тодор І. М., Ковтонюк О.В., Кулик Г.І., Вплив гіпергомоцистеїнемії на розвиток та метастазування карциноми легень Л’юїс // Тези VIII конференції молодих онкологів з міжнародною участю «Сучасні проблеми експериментальної і клінічної онкології». – Київ. – 2007. – С. 8.

15. Чехун В.Ф., Призимирська Т.В., Кулик Г.І., Гулай Т.О. Роль гіпергомоцистеїнемії в зміні чутливості клітин карциносаркоми Уокера до дії доксорубіцину // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції із міжнародною участю «Молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів». – Київ. -2006. – С.65.

16. Призимирська Т.В., Погрібний І.П., Чехун В.Ф. Епігенетичні аспекти модуляції гомоцистеїном чутливості злоякісних клітин до доксорубіцину в системі in vivo // Тези доповідей 2-го зїзду Українського товариства клітинної біології. – Київ. – 2007. – С. 106.