Анотація до роботи:

Гнатковський В.В. Роль збуджуючих амінокислот і опіатних механізмів у розвитку резистентних форм епілептичного синдрому (експериментальне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

У віддаленому періоді кіндлінгу відзначається підвищення чутливості до проепілептогенної дії стимуляції m-опіатних рецепторів DAMGО (2,5 нМ, в/шл), а також знижується чутливість до противосудорожної дії агоністів k- (динорфін А1-13) і d- (DADLE) опіатних рецепторів (10,0 нМ, в/шл). Показано, що ведення в інкубаційне середовище DAMGО (300 нМ) сумісно з NMDA (1,0 мкМ) в кількостях препаратів, які при самостійному вживанні не змінювали параметри досліджуваних потенціалів, супроводжувалося зростанням амплітуди першого спайка на 47% відносно такого в контролі, збільшенням (в 2,7 разів) амплітуди другого спайка при 10-мс інтервалі поміж стимулами у віддаленому періоді ЕС-кіндлінга. При парній ЕС з поміжстимульним інтервалом 100 мс на 22% зростала амплітуда другого потенціалу. Аналогічні характеристики викликаної активності встановлені в зрізах гіпокампа тварин із пікротоксиновим кіндлінгом.

Універсальний характер виявленого ефекту підтверджено на моделях генералізованого та вогнищевого епілептогенезу, викликаного в/шл застосуванням КК та NMDA. Блокування m-опіатних рецепторів за допомогою налоксону підвищувало протисудорожний ефект діазепаму відносно фармакорезистентних судорог у віддаленому періоді кіндлінгу. Зроблений висновок про важливе значення ефекту підсилення активності агоністів рецепторів збуджуючих амінокислот під впливом активації m-опіатних рецепторів в патогенезі фармакологічної резистентності судорог.

У дисертації наведено узагальнення і нове вирішення проблеми вивчення механізмів взаємодії ендогенної опіатної системи й активності агоністів рецепторів збуджуючих амінокислот, які зумовлюють різні аспекти виникнення та
розвитку резистентних форм епілепсії. Отримані результати свідчать, що у віддаленому періоді кіндлінгу підвищена чутливість до дії агоністів рецепторів збуджуючих амінокислот водночас пов’язана з підвищенням чутливості до епілептогенної дії агоністів m-опіатних рецепторів (DAMGО), що є важливою ланкою патогенезу резистентних форм експериментального епілептичного синдрому.

1. Віддалений період ЕС-кіндлінгу є моделлю резистентної форми епілепсії, що характеризується підсиленням виразності просудорожних ефектів, які спостерігаються при стимуляції m-опіатних рецепторів, і зниженням виразності протисудорожних ефектів, які спостерігаються при стимуляції k- і d-опіатних рецепторів. При цьому характерним є розвиток феномену підвищення судорожної готовності до дії агоністів рецепторів збуджуючих амінокислот, підсилення виразності якого відзначається при стимуляції m-опіатних рецепторів, послаблення - під впливом стимуляції k- і d-опіатних рецепторів. Виразність просудорожних ефектів активації m-опіатних рецепторів у віддаленому періоді ЕС-кіндлінгу в порівняльному аспекті перевищує виразність протисудорожних ефектів активації k- і d-опіатних рецепторів.

2. Підсилення просудорожної дії агоністів збуджуючих амінокислот відзначається при внутрішньошлуночковому та внутрішньомозковому введенні агоністу m-опіатних рецепторів DАМGО, при аплікації КК і NMDA на лобові відділи кори головного мозку, а також при їхніх внутрішньомозкових уведеннях. Це свідчить про залучення структур старої та нової кори, ретикулярної частини чорної речовини до реалізації зазначеного ефекту.

3. Під впливом DАМGО у віддаленому періоді ЕС-кіндлінгу відзначається зміна спектральної характеристики ЕЕГ у щурів у вигляді підсилення потужності хвиль q- і a-діапазонів (у 2,2 і 2,1 разу відповідно), що свідчить про активацію синхронізації ЕЕГ під впливом стимуляції m-опіатних рецепторів у новій корі та лімбічній системі.

4. В основі розвитку судорожних феноменів віддаленого періоду ЕС-амігдалярного і пікротоксин-викликаного кіндлінгу лежать синаптичні зміни в сомі пірамідних нейронів гіпокампа, що проявляється підвищенням чутливості опіатних рецепторів до судорожної дії агоністів m-опіатних рецепторів, порушенням балансу ГАМК-зумовленого гальмування і збудження, що опосередковується системою збуджуючих амінокислот.

5. Блокування за допомогою налоксону (у діапазоні доз від 0,05 мг/кг до 1,0 мг/кг) m-опіатних рецепторів у віддаленому періоді ЕС і пікротоксин-викликаного кіндлінгу доза-залежно знижує інтенсивність розвитку каїнат-викликаних судорог, що проявляється зниженням тяжкості судорог на 55%.

6. В умовах застосування налоксону відзначається потенціювання протисудорожної дії діазепаму, сумація протисудорожної дії вальпроату натрію відносно каїнат-викликаних судорог у віддаленому періоді ЕС і пікротоксин-викликаного кіндлінгу.

7. Посилення епілептогенної активності агоністів рецепторів збуджуючих амінокислот, що відзначається впродовж віддаленого періоду ЕС і пікротоксин-викликаного кіндлінгу при стимуляції m-опіатних рецепторів і здійснюється за участю нейрональних утворень гіпокампа, - є важливою ланкою патогенезу фармакологічної резистентності епілептичного синдрому.

Публікації автора:

1. Особливості електричної активності пірамідних нейронів гіпокампа in vitro за умов хронічної епілептизації мозку // Одеський медичний журнал. -2000. -№4. -С.86-88.

2. Тормозные синаптические эффекты в гиппокампе крыс in vitro в отдаленном периоде киндлинга // Вісник проблем біології і медицини. -2001. -№1. -С.52-57. (у співавт. з Шандрой А.А.).

3. Викликана активність у зрізах гіпокампа у віддаленому періоді кіндлінгу. Ефекти NMDA і мю-опіатного агоніста // Вісник наукових досліджень. -2001. -№1. -С.102-103.

4. Зміни чутливості кори головного мозку до дії судомних агентів у віддаленому періоді електростимуляційного кіндлінгу у щурів // Нейрофізіологія. -2001 -№3. -С.191-194.

5. Вплив налоксону на епілептичну активність (ЕпА) нейронів зрізів гіпокампа кіндлінгових тварин // Фізіологічний журнал. Тез. доп. III Національного Конгресу патофізіологів України. Одеса. -2000. -Т.46, №2. -С.107 (у співавт. з Шандрою О.А., Олійником А.А.).

6. Вплив підвищення вмісту позаклітинного калію на активність пірамідних нейронів поля СА1 зрізів гіпокампу за умов пікротоксинового кіндлінгу // Тез. доп. Респ. конф. молодих учених “Актуальные вопросы диагностики и лечения неотложных состояний”. Донецьк. -2000. -С.23-24 (у співавт. з Олійником А.А.).

7. Особливості електричної активності пірамідних нейронів гіпокампа in vitro при хронічній епілептизації мозку // Тез. доп. Ювілейної підсумк. наук. конф. студентів і молодих учених, присв. 100-річчю Одеського держ. мед. унів. Одеса. -2000. -С.116.

8. Chemical kindling procedure facilitates population responses of CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices // Epilepsia. Proc. of the 4^th European epileptology congress. Florence. -2000. -V.41, Suppl. -P.19 (у співавт. з Shandra A.A., Oleynik A.A.).

9. Picrotoxin kindling state facilitate population bursts of CA1 hippocampal pyramidal cells: effects of high - [K⁺]_out // Epileptologia. Proc. of the XIV Conf. on epilepsy. Warsaw. -2000. -Vol.8, Suppl.1. -P.110 (у співавт. з Shandra A.A., Oleynik A.A.).

10. Зміни чутливості кори головного мозку до дії судорожних агентів у віддаленому періоді електростимуляційного кіндлінгу у щурів // Архив клинической и экспериментальной медицины. Тез. доп. II конф. Укр. товариства нейронаук. Донецьк. -2001. -Т.10, №2. -С.143.

11. Феномен усиления эпилептогенеза в срезах гиппокампа киндлинговых крыс под влиянием опиатов и агонистов рецепторов возбуждающих аминокислот // Тез. доп. наук.-практ. конф. “Сучасні аспекти лікування епілепсії”. -Одеса, -2001. -С.9-10 (у співавт. з Олейником А.А.).

12. Гальмівні синаптичні ефекти в гіпокампі щурів iv vitro у віддаленому періоді кіндлінгу // Тез. доп. Ювілейної 70-ї наук. конф. студентів і молодих учених. Одеса. -2001. -С.91.

13. Характеристика викликаної біоелектричної активності переживаючих зрізів гіпокампу при хімічному кіндлінзі // Тез. доп. наук. конф. “Історія та сучасні досягнення фізіології в Україні”. Київ, -2001. -С.103-104 (у співавт. з Шандрою О.А., Олійником А.А., Лобасюком Б.О.).