Анотація до роботи:

Щукін С.І. Розробка методів моделювання експериментальної фармакокінетики проліків (пептидамідобензофенону і циназепаму) і ліків – похідних 1,4-бенздіазепіну. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена обґрунтуванню нових підходів до порівняльного моделювання і розробки методів аналізу процесів фармакокінетики в організмі дослідних тварин проліків з різним типом біотрансформації: пептидоамінобензофенону (ПАБФ) і циназепаму і їх активних метаболітів-ліків – сполуки I і 3-оксифеназепаму. Розроблено математичний апарат камерного (фазового) варіанту дифузного моделювання кінетики зворотнього масопереміщення лікарських засобів (ЛЗ) між кров'ю, органами і тканинами тварин, придатний для оцінки параметрів біокінетики досліджених ліків і проліків. На основі вивчення фармакокінетики ПАБФ, циназепаму, сполуки I, 3-оксифеназепаму, були визначені величини рівноважних констант процесів їх розподілу між кров'ю, "біофазою" дії (головний мозок), екскреторними органами і різними тканинами тварин. Виявлено, що зміна концентрації циназепаму і 3-оксифеназепаму в часі в тканинах здійснюється ідентично – пропорційно, що свідчить про відсутність значного впливу процесу біотрансформації біохімічного попередника в метаболіт на параметри кінетичної схеми розподілу ліків в організмі. Показано, що відношення квадратів середнього часу перебування (MRT²) до дисперсії часу перебування (VAR) досліджених речовин у крові і всіх тканинах наближаються до одиниці, що є характеристичною особливістю кінетики їх масопереміщення через структури внутрішнього середовища біосистем. Були досліджені процеси і визначені параметри кінетики екскреції із сечею і калом мишей ¹⁴C-циназепаму при однократному і різних схемах його тривалого введення мишам. Показано, що кінетика екскреції з організму мишей ¹⁴C-циназепаму при різних схемах його введення може бути описана лінійною кінетичною схемою.

В дисертації наведене теоретичне та експериментальне вирішення важливої наукової задачі сучасної фармакології, що полягає в обґрунтуванні нових підходів до порівняльного моделювання, розробки і застосування методів аналізу процесів фармакокінетики проліків із різним типом їх біотрансформації в активні метаболіти.

1. Показано, що математичний апарат розробленого варіанта дифузійного моделювання кінетики зворотнього масопереміщення ЛЗ між кров'ю, органами і тканинами дозволяє провести комплексну оцінку кількісних параметрів їх фармакокінетики.

2. Розроблені методи комбінованого регресійного аналізу, що ґрунтуються на використанні крапкових і інтегральних показників фармакокінетики, були використані для позамодельної оцінки величин констант рівноваги процесів розподілу досліджених проліків і ліків між кров'ю і тканинами, а також різними тканинами тварин. Зазначені методи придатні для аналізу дослідних даних при будь-яких схемах і способах введення ЛЗ в організм.

3. Показано, що константи рівноваги процесів розподілу між кров'ю і тканинами ПАБФ, циназепаму та їх метаболітів інваріантні часу досліду. Величини, що визначаються як відношення коефіцієнтів масовіддавання ЛЗ з головного мозку (біофази дії) до таких коефіцієнтів у тканинах порівняння, може служити для оцінки і пошуку ліків з "фармакокінетично сприятливими властивостями". У лікарських речовин (сполука І, 3-оксифеназепам) виявлені більш високі значення досліджених параметрів, ніж у проліків (ПАБФ і циназепаму).

4. Середній час перебування (MRT), константи швидкостей зниження вмісту в органах і тканинах (k_e) і інші параметри кінетичних схем розподілу в організмі тварин проліків – циназепаму, і ліків – 3-оксифеназепаму, практично ідентичні. Це свідчить про швидкий, що характеризується високою відносною ефективністю, процес біотрансформації проліків у ліки. Процес масопереміщення в організмі 2'-хлорфенілзаміщених (циназепаму і 3-оксифеназепаму) здійснюється інтенсивніше, ніж у феніл-незаміщених речовин (ПАБФ і сполуки I).

5. Розроблений універсальний метод визначення параметрів кінетики екскреції ЛЗ з організму – модифікація методу Мансгельдорфа, що застосовувався для аналізу дослідних даних тільки при однократному введенні ліків, може бути ефективно використаний при різних схемах їх уведень. Причому, аналіз процесів екскреції з організму ¹⁴C-продуктів при однократному, багаторазовому і після припинення багаторазового введення мишам ¹⁴C-I за допомогою даного методу виявив строго лінійну (швидкості прямопропорційні кількостям) схему його фармакокінетики.

6. При однократному і після припинення багаторазового введення мишам циназепаму, eкскрецiя ¹⁴C-продуктів із сечею, калом і сумарна здійснюється моноекспоненційно. В інтервалі послідовних щодобових введень проліків, знижується відносна ефективність екскреції ¹⁴C-продуктів з калом тварин. Параметри екскреції із сечею зберігають свої значення як в інтервалі, так після припинення багаторазового введення сполуки.

7. У результаті подальшого розвитку математичного апарату стохастичного моделювання фармакокінетики ліків був запропонований характеристичний показник – критерій складності (N_i) концентраційних кривих, що дозволяє оцінити ступінь впливу швидкості процесів, які протікають у попередніх кінетичних відсіках і всій кінетичній схемі розподілу на формування фармакокінетичного профілю ЛЗ в наступному (досліджуваному) компартменті біосистеми. Поряд з величинами AUC, AUMC, MRT і VAR критерій складності N_i є інтегральним параметром, що визначає співвідношення між квадратом середнього часу перебування речовини (MRT²) в об'єкті і дисперсією часу (VAR) перебування окремих її молекул.

8. Загальними закономірностями для процесів розподілу всіх досліджених проліків і ліків є те, що N_i в усіх вивчених тест-об'єктах, близькі одиниці, а константи швидкості зниження концентрації ЛЗ у компартментах (k_e) приблизно дорівнюють величині, зворотній середньому часу їх перебування в тест-об'єктах (k_e»MRT^-1). Це свідчить про виродження кінетичних схем розподілу ЛЗ – швидкість їх масопереміщення через організм лімітована одним (як мінімум) повільним процесом першого порядку, що нівелює вплив попередніх швидких процесів на формування результуючих кінетичних кривих в органах і тканинах дослідних тварин.

Публікації автора:

1. Моделювання фармакокінетики проліків і їх метаболітів. I. Лінійні моделі оптимізації режимів введення проліків / Зіньковський В.Г., Головенко М.Я., Жук О.В., Жук М.С., Щукін С.І. // Ліки. – 1998. – № 6. – С. 19-24. (Внесок дисертанта – проведені дослідження, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

2. Моделювання фармакокінетики проліків і їх метаболітів. 2. Нелінійні моделі оптимізації режимів введення проліків / Головенко М.Я., Зіньковський В.Г., Жук О.В., Щукін С.І. // Клінічна фармація. – 1999. –
   Т. 3, № 1. – С. 85-90. (Внесок дисертанта – проведене математичне моделювання, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

3. Щукін С.І. Кінетика екскреції з організму мишей ¹⁴C циназепаму при різних схемах його введення // Одеський медичний журнал. – 2004. –
   Т. 81, № 1. – С. 32-37.

4. Зіньковський В.Г., Щукін С.І. Розробка методів позамодельного аналізу процесів розподілу ксенобіотиків між кров'ю, органами й тканинами при їхньому однократному введенні в організм // Досягнення біології та медицини. – 2005. – Т. 6, № 2. – С. 27-33. (Внесок дисертанта – проведення розробки нових методів аналізу та оформлення статті).

5. Фармакокінетична підсистема організму / Зіньковський В.Г., Жук О.В., Головенко М.Я., Щукін С.І., Колесніков А.В. // Фармакологічний аналіз рецепторно-лігандної взаємодії. – К.: Вид. дім "Академперіодика", 2001. – С. 10-25. (Внесок дисертанта – проведення інформаційного пошуку та часткова розробка методів моделювання фармакокінетики ліків).

6. Optimization of drugs' therapeutic action by modification of their pharmacokinetic profile / Zinkovsky V.G., Golovenko N.Ya., Zhuk O.V., Stankevich E.A., Schukin S.I., Balinskiy V.Ya. // Abstracts of 2ND European congress of pharmacology. – Budapest, 1999. – P. 333. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів).

7. Correlation between fundamental characteristics of the "organism – drug" system / Silantiev S.A., Zinkovsky V.G., Golovenko N.Ya., Zhuk O.V., Schukin S.I. // Abstracts of XVI International Symposium on Medical Chemistry. – Bologna, 2000. – P. 429. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, аналіз та часткова інтерпретація результатів).

8. Sсhukin S.I., Zinkovsky V.G. Biotransformation and biokinetics of the cinazepam – novel drugs possessing psychotropic activity // Abstracts of Joint Meeting on Medicinal Chemisry. – Krakow, 2003. – P. 60. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, статистична та математична обробка результатів та оформлення тез).

9. Zhuk O.V., Zinkovski V.G., Schukin S.I. Kinetic analysis of the process elimination after single and different schemes of multiple administration of cinazepam – a novel prodrug possessing psychotropic activity // Abstracts of Europen Neuropsychopharmacology. – Moscow, 2005. – V.15. – P. 155. (Внесок дисертанта – проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів, переклад англійською).