Анотація до роботи:

Яковенко О.Я. Розробка технології передбачення спорідненості органічних сполук до молекулярно-біологічних мішеней для рецепторно-орієнтованого скринінгу in silico. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.20 – біотехнологія. – Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Київ, 2008.

Мета дисертаційної роботи – створити на базі нових фізико-хімічних моделей технології потокового рецепторно-орієнтованого передбачення афінності органічних сполук до молекулярно-біологічних мішеней, включаючи алгоритми їхньої комп’ютерної реалізації. Розроблено та параметризовано новий емпіричний метод розрахунку розподілу електронної густини. На його основі створено нові модифікації методу GBSA для оцінки енергії десольватації та методу силового поля для оцінки енергії міжмолекулярних взаємодій. Ці методи застосовано для передбачення енергії взаємодії у модельній системі скринінгу in silico, що складається з ліганду, молекулярно-біологічної мішені та води. Для оцінки спорідненості з урахуванням ентропії розроблено та перевірено метод, що ґрунтується на функціях розподілу молекулярних станів. Із застосуванням цих технологій ідентифіковано ряд нових ефективних інгібіторів протеїнкінази СК2.

На основі нових фізико-хімічних моделей створено оригінальні технології потокового РО передбачення спорідненості органічних сполук до молекулярно-біологічних мішеней in silico з поліпшеними прогностичними можливостями та обчислювально прості та ефективні алгоритми їхньої комп’ютерної реалізації.

1. Розроблено новий метод обчислення точкових атомних зарядів органічних сполук, що ґрунтується на методі релаксації електронегативностей за Кіргофом, та проведено його адекватну параметризацію. Доведено, що розроблений метод гарантує точність відтворення експериментальних величин дипольного та квадрупольного моментів органічних молекул із похибкою, що в середньому не перевищує 0,3 D та 0,2 B відповідно.

2. На основі розробленого методу обчислення атомних зарядів органічних молекул та силового поля MMFF94 створено нове силове поле YFF, яке забезпечує вищу точність оцінки електростатичної складової енергії міжмолекулярних взаємодій порівняно з відомими силовими полями, що використовуються у ВПВС.

3. Модифіковано метод GBSA розрахунку енергії десольватації органічних сполук. Одержані цим методом значення задовільно корелюють (r=0,84) з експериментальними величинами.

4. На основі функцій розподілу обертально-поступальних та внутрішніх ступенів вільності ліганду створено нову модель передбачення спорідненості органічних молекул до молекулярно-біологічних мішеней, яка враховує основні фізико-хімічні особливості просторової будови обох партнерів взаємодії. Розроблено обчислювально простий та ефективний алгоритм її комп’ютерної реалізації.

5. На основі розроблених моделей та алгоритмів створено лабораторний програмний комплекс для оцінки молекулярної спорідненості з урахуванням ентропійних ефектів у задачах РО ВПВС із залученням додаткового алгоритму молекулярного докінгу. З його використанням передбачено афінність органічних молекул-лігандів до активного центру протеїнкінази СК2 та ідентифіковано низку нових ефективних інгібіторів цього ферменту.

Публікації автора:

1. Application of distribution function of rotation and translation degrees of freedom for CK2 inhibitors Ki estimation / O.Ya. Yakovenko, G.A. Golub, V.G. Bdzhola [et al.] // Ukrainica Bioorganica Acta. – 2006. – Vol.4, №2. – P.47-56.

Особистий внесок здобувача – розробка та програмна реалізація методу оцінки спорідненості лігандів до молекулярно-біологічних мішеней.

2. The new method of distribution integrals evaluations for high throughput virtual screening / O.Ya. Yakovenko, A.A. Oliferenko, G.A. Golub [et al.] // Ukrainica Bioorganica Acta. – 2007. – Vol.5, №1. – P.52-63.

Особистий внесок здобувача – розробка та програмна реалізація методів оцінки спорідненості з урахуванням ентропії та енергії десольватації.

3. Evaluation of 4,5,6,7-tetrahalogeno-1H-isoindole-1,3(2H)-diones as inhibitors of human protein kinase CK2 / A.G. Golub, O.Ya. Yakovenko, A.O. Prykhod'ko [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 2008. – Vol.1784, №1. – Р.143-149.

Особистий внесок здобувача – проведення експериментів з віртуального скринінгу in silico.

4. Kirchhoff atomic charges fitted to multipole moments: implementation for a virtual screening system / O.Ya. Yakovenko, A.A. Oliferenko, V.G. Bdzhola [et al.] // J.Comput.Chem. – 2008. – Vol.29, №8. – P.1332-1343.

Особистий внесок здобувача – розробка та програмна реалізація методу релаксації електронегативностей за Кіргофом.

5. Implementation of orbital graph model for partial atom charges definition in virtual screening system : Conference thesis [“Inhibitors of Protein Kinases 2005”], (Warsaw, 25-29 June, 2005) / Polish Society for Cell Biology and the University of Warsaw, 2005 – P.126.

Особистий внесок здобувача – застосування методу релаксації електронегативностей за Кіргофом у лабораторній системі потокового віртуального скринінгу.

6. Development and improvement of receptor-based virtual screening approach : Abstract book of conference for young scientists, PhD students and students on molecular biology and genetics, ( Kyiv, 20-22 September 2007) / Inst. of Mol. Boil. and Gen.– K., 2007 – 206p.

Особистий внесок здобувача – застосування функцій розподілу молекулярних станів у лабораторній системі потокового віртуального скринінг.

7. Масштабируемое силовое поле для моделирования наноразмерных биологических структур Тезисы конференции [“Многомасштабное моделирование процессов и структур в нанотехнологиях”], (Москва, 14-12 марта 2008г.) / Министерство образования и науки Российской федерации, РНЦ «Курчатовский институт», Московский инженерно-физический институт, 2008 – С.226-227.

Особистий внесок здобувача – розробка та реалізація нового методу силового поля на основі методу релаксації електронегативностей Кіргофа.