Анотація до роботи:

Бобер Л.Й. Стан підшлункової залози у хворих на муковісцидоз залежно від асоціації фенотип–генотип. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”. ДУ ”Інститут спадкової патології“ АМН України, Львів, 2008.

У дисертаційній роботі наведені результати дослідження впливу генетичних і епігенетичних факторів на функціональний стан підшлункової залози хворих на муковісцидоз та перебіг захворювання в цілому.

Показано, що визначення рівня фекальної еластази-1 у калі є високо-чутливим і високоспецифічним методом не тільки щодо встановлення ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози у хворих на муковісцидоз, але й для проведення диференційної діагностики між іншими синдромами мальабсорбції, а також дає змогу оптимізувати замісну терапію панкреатичними ферментами. Виявлено як негативні (щодо мутації F508del), так і позитивні (щодо мутацій 3849+10kbCT, R334W, 3272-11А>G) кореляції між генотипом та зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози. Встановлено, що предикторами розвитку ендокринних відхилень підшлункової залози є збільшення віку хворих на муковісцидоз, прогресування фіброзно-атрофічних змін підшлункової залози та важка легенева недостатність на фоні хронічної гіпоксії.

Запропоновано схеми індивідуалізованого терапевтичного супроводу та персоніфікованого моніторингового спостереження на основі досягнення достатнього нутрітивного статусу пацієнта, як основного показника компенсації стану хворого на муковісцидоз.

У дисертації проведене теоретичне узагальнення та запропоноване нове вирішення наукової задачі підвищення ефективності лікування муковісцидозу в дітей шляхом з’ясування поширеності мутацій гена ТРБМ у досліджуваній групі хворих і впливу генетичних та епігенетичних факторів на стан підшлункової залози хворих, оцінки ступеня панкреатичної недостатності та її адекватної замісної терапії, обґрунтування індивідуалізованих програм лікування і персоніфікованих планів моніторингового спостереження хворих.

1. У досліджуваній групі пацієнтів серед мутацій гена ТРБМ найчастішою була F508del (51,04%), поширеними були N1303K (4,17%), G542X (3,13%), CFTRdele2.3(21kb) (2,6%), W1282X (2,6%), 621+1G>A (1,04%), R334W (1,04%), 1898-1G>A (1,04%), 3272-11A>G (1,04%); траплялися також мутації 3849+10kbCT (0,52%), 2183AA>G (0,52%), R347H (0,52%), R553X (0,52%).

2. Генотип хворого на муковісцидоз має вплив тільки стосовно проявів зовніньосекреторної недостатності підшлункової залози. “Мажорна” мутація гена ТРБМ у гомозиготному стані завжди визначає фенотип із важкою зовнішньосекреторною недостатністю підшлункової залози, тоді як ”мінорні” зміни алелей мають домінантний вплив щодо “важких”, і при них можлива задовільна зовнішньосекреторна функція підшлункової залози.

3. Генотип хворого на муковісцидоз і ступінь зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози не визначають його ендокринний статус і швидкість прогресування структурних змін підшлункової залози. Предикторами розвитку ендокринних відхилень підшлункової залози є збільшення віку хворих на муковісцидоз (у групі з порушеною толерантністю до глюкози медіана віку становила 141 міс. проти 61 міс. при нормальному глюкозо-толерантному тесті і 38 міс. – при порушенні всмоктування глюкози на рівні тонкої кишки), прогресування фіброзно-атрофічних змін підшлункової залози (95,65% проти 41,86% при нормальному глюкозо-толерантному тесті), важка легенева недостатність на фоні хронічної гіпоксії (47,63% проти 23,81%).

4. Метод фекальна еластаза-1 є високочутливим і високоспецифічним для встановлення ступеня зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (чутливість 89,1% і специфічність 100%). Визначення рівня еластази-1 у калі слугує критерієм для проведення диференційної діагностики між іншими синдромами мальабсорбції з панкреатичною недостатністю і без неї та дає змогу оптимізувати добір дози замісної терапії панкреатичними ферментами.

5. Нутрітивний статус хворих на муковісцидоз має прямо пропорційний зв’язок із часом встановлення діагнозу, ступенем компенсації бронхолегеневих проблем і обернено пропорційний важкості ураження ПЗ (p<0,01). Стан компенсації хворого на муковісцидоз визначають нутрітивний статус, легеневий статус і мікробний пейзаж харкотиння.

6. Епігенетичні чинники — вік встановлення діагнозу (p<0,01), ретельність виконання лікарських призначень (p<0,01) мають прямий зв’язок із важкістю перебігу захворювання і якістю життя хворих на муковісцидоз. Адекватна замісна терапія зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози на фоні гіперкалорійної дієти поліпшує ефективність лікування бронхолегеневих проблем і перебіг хвороби в цілому.

Публікації автора:

1. Молекулярно-генетичний аналіз мутацій гена СFTR (ТРБМ) у хворих на муковісцидоз / Г.В. Макух, М.Я. Тиркус, Д.В. Заставна, Л.Й. Бобер [та ін.] // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Шупика. — К., 2004. — Вип. 13 (5). — С. 294-300. Дисертант проводила диференційно-діагностичний відбір хворих для проведення молекулярно-генетичного аналізу.

2. Ефективність застосування препарату Креон у хворих на муковісцидоз / Л.Й. Бобер, Г.В. Макух, О.З. Гнатейко [та ін.] // Галицький лікарський вісник. — Івано-Франківськ, 2005. — Т. 12(1). — С. 16-18. Дисертант проводила лікування і динамічне спостереження за хворими досліджуваної групи, оцінку ефективності терапевтичного супроводу на основі показників нутрітивного статусу, а також статистичну обробку матеріалу, аналіз, узагальнення результатів і пiдготувала статтю до друку.

3. Особливості зовнішньосекреторної функції підшлункової залози у хворих на муковісцидоз та целіакію / Л.Й. Бобер, Г.В. Макух, О.З. Гнатейко [та ін.] // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2006. — № 3(415). — С. 32-37.

Дисертант сформувала групи хворих на муковісцидоз і целіакію, провела збір матеріалу (калу для визначення рівня ФЕ-1), а також статистичну обробку, аналіз, узагальнення отриманих результатів і підготувала матеріал до друку.

4. Співвідношення між генотипом та клінічним фенотипом (станом підшлункової залози) у хворих на муковісцидоз / Л.Й. Бобер, О.З. Гнатейко, Я.В. Возниця [та ін.] // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2008. — № 1 (425). — С. 28-36. Дисертант проводила диференційний відбір контингенту хворих з підозрою на муковісцидоз, лікування і динамічне спостереження за хворими з уже встановленим діагнозом, сформувала групи, здійснила статистичну обробку отриманих матеріалів, аналіз результатів і підготувала матеріал до друку.

5. Муковісцидоз: діагностика, лікування, спостереження / Я.В. Возниця, Л.Й. Бобер, О.В. Лига, Г.В. Макух. — Львів: Медицина світу, 2004. — 40 с.

Дисертант написала розділи «Клінічна класифікація», підрозділ «Клінічна діагностика», «Сімейний анамнез», «Тести на недостатність підшлункової залози», розділ «Терапія недостатності зовнішньосекреторної функції підшлункової залози», «Клінічні проблеми, асоційовані з муковісцидозом», «Імунізація», «Моніторингове спостереження».

6. Терапія бронхолегеневих уражень у хворих на муковісцидоз / Л.Й. Бобер, О.В. Лига, Я.В. Возниця // ІІ з’їзд фтизіатрів і пульмонологів України, Київ, 10-11 жовт. 1998 р.: Матеріали. — К., 1998. — С. 232. Дисертант окреслила проблеми бронхолегеневої системи хворих на муковісцидоз і особливості комплексного лікування при даній патології.

7. Genetical, clinical and social problems of Cystic Fibrosis in Western Ukraine / L.Y. Bober, H.V. Makukh, D.V. Zastavna [et al.] // 5-th Intern. Sympos. for Cystic Fibrosis: Abstracts. — Tallinn, 2001. — Р. 26. Дисертант окреслила клінічні та соціальні проблеми хворих на муковісцидоз.

8. Аналіз асоціацій між різними типами мутацій гена ТРБМ та клінічними проявами муковісцидозу / Л.Й. Бобер, Г.В. Макух, Д.В. Заставна [та ін.] // III з’їзд медичних генетиків України, Львів, 2-4 жовт. 2002 р.: Матеріали. — Львів, 2002. — С. 27. Дисертант проводила оцінку клінічної картини хворих на муковісцидоз у співвідношенні з їх генотипом і статистичну оцінку отриманих результатів, підготувала матеріал до друку.

9. Основи моніторингу хворих на муковісцидоз / Л.Й. Бобер, Г.В. Макух, М.Я. Тиркус [та ін.] // Сучасна педіатрія: Досягнення і перспективи: Наук. практ. конф. з міжнар. участю, Львів, 13-14 жовт. 2004 р: збірник матеріалів. – Львів, 2004. — С. 70-71. Дисертант проводила клінічну діагностику, лікування і динамічне спостереження за хворими на муковісцидоз, аналіз, узагальнення отриманих результатів, статистичну обробку матеріалу та підготувала матеріал до друку.

10. CFTR gene mutation analyses and treatment of Cystic Fibrosis patients in Western Ukraine / L.Y. Bober, H.V. Makukh, M.J. Tyrkus [et al.] // XXVIII Ogolnopolski zjazd pediatrow, Rzeszуw, 16-18 czerw. 2005: Abstracts. — Rzeszуw, 2005. — P. 61. Дисертант проводила лікування, динамічне спостереження за хворими на муковісцидоз.

11. Результати клінічного та молекулярно-генетичного дослідження муковісцидозу в Західному регіоні України / Л.Й. Бобер, Г.В. Макух, М.Я. Тиркус [та ін.] // Актуальні питання медичної генетики: наук.-практ. конф. з міжнар. участю, Київ, 17-18 квіт. 2007 р: Матеріали. — К., 2007. — С. 9. Дисертант проводила оцінку симптомо- і синдромокомплексів у кожному клінічному випадку, динамічне спостереження за хворими на муковісцидоз та їх лікування.

12. Results of molecular-genetic testing of the CFTR gene mutations in Western Ukraine / L.Y. Bober, H.V. Makukh, A. Melnyk [et al.] // 31^st European Cystic Fibrosis Conference, Prague, Czech Republic, 11-14 June 2008: Abstracts. — Prague, 2008. — #S8(29*). Дисертант проводила лікування та динамічне спостереження за хворими на муковісцидоз.