Анотація до роботи:

Карпенко О.В. Синтез анельованих гетроциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет „Львівська політехніка”, Львів, 2007.

Дисертація присвячена синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів на основі 4-гідразинохіназоліну.

Встановлено, що анелювання хіназоліну триазолом в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується ізомеризацією. Розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів, одностадійною взаємодією 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами, а також окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинохіназоліну, в тому числі і однореакторним шляхом. Вперше проведені дериватографічні дослідження 4-N-ацилгідразинохіназолінів, в результаті чого було обґрунтовано оптимальні температурні режими для синтезу 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хіназолінів та 4-імідоамінохіназолінів. Встановлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду. Розроблено новий зручний метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених, який полягає у взаємодії 4-гідразинохіназоліну з етилксантогенатом калію, а також показано регіоселективність алкілування відповідними реагентами. Встановлено, що кислотно каталітична реакція 4-гідразинохіназоліну з ефірами -кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот приводить до 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів в результаті ізомеризації відповідних [4,3-с] серій. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

Фармакологічні дослідження 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів показали наявність у них широкого спектру біологічної дії, зокрема антиоксидантної, антирадикальної, гепатопротекторної, протимікробної, протигрибкової та протиракової.

1. Вперше вивчені підходи до синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів виходячи з 4-гідразинохіназоліну і показано, що анелювання хіназоліну 1,2,4-триазолом та 1,2,4-триазином в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується перегрупуванням Дімрота.

2. Встановлено перебіг ізомеризаційного процесу, а також розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів:

циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів в середовищі льодяної оцтової кислоти;

одностадійною взаємодією 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами в присутності хлорокису фосфору;

окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинохіназоліну в системі бром – льодяна оцтова кислота, в тому числі і однореакторним шляхом.

3. За допомогою термічного аналізу 4-N-ацилгідразинохіназолінів показано доцільність застосування термолізу для одержання 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

4. Встановлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду. Запропоновано одностадійні методи синтезу цільових сполук.

5. Розроблено новий зручний метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених, який полягає у взаємодії 4-гідразинохіназоліну з етилксантогенатом калію, а також показано регіоселективність алкілування відповідними реагентами.

6. Встановлено, що кислотно каталітична реакція 4-гідразинохіназоліну з ефірами -кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот приводить до 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів внаслідок перегрупування відповідних [4,3-с] ізомерів. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

7. Фармакологічні дослідження 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності; серед них виявлені сполуки, що проявляють високу антиоксидантну, антирадикальну, гепатопротекторну, протимікробну.

Публікації автора:

1. Karpenko A.V., Kovalenko S.I., Shishkina S.V., Shishkin O.V. An Efficient and Convenient Synthesis of 2-Thio[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline and its Derivatives // Monatshefte fur Chemie – Chemical Monthly. - 2006. - Vol. 137, № 12. - P. 1543-1549. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

2. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Термогравіметричні дослідження 4-(N-ацил)гідразинохіназолінів та гетероциклізації на їх основі // Вопросы химии и химической технологии. - 2006. - №5. - С. 12-16. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних, спектральних та дериватографічних досліджень, підготував статтю до друку).

3. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів дикарбонових кислот // Вісник НУ “Львівська політехніка”. - „Хімія, технологія речовин та їх застосування”. - 2006. - №553. - С. 77-85. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

4. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 1 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 2 (10). - С. 47-54. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

5. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 2 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 4 (12). - С. 61-68. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

6. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 3 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, вип. 2 (14). - С. 65-70. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

7. Карпенко О.В., Нестерова Н.О., Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І. Прототропна таутомерія та геометрична ізомерія похідних 4-гідразинохіназоліну // Вопросы химии и химической технологии. - 2005. - №3. - С. 39-44. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

8. Губський Ю.І., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Левицький Є.Л., Нікітін В.О., Карпенко О.В., Марченко О.М., Авраменко А.І., Павлов С.В., Антипенко Л.М. Антиоксидантна та гепатопротекторна активність деяких похідних (3Н)-хіназолін-4-тіону та [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіону // Медична хімія. - 2006. - т. 8, №2. - С. 5-12. (Дисертант одержав похідне [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіону для проведення біологічного експерименту, приймав участь у проведенні статистичної обробки, аналізі даних біологічних досліджень, а також у підготовці статті до друку).

9. Карпенко О.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Сидорова І.В. Антиоксидантна та антирадикальна активність N’-(хіназолін-4-іл)гідразидів (гет)арилкарбонових кислот і 2-(гет)арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів // Фармацевтичний журнал. - 2006. - №4. - С. 49-54. (Дисертант одержав сполуки для проведення біологічного експерименту, зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

10. Коваленко С.І., Максимов Ю.М., Бєлєнічев І.Ф., Карпенко О.В., Нікітін В.О., Воскобойник О.Ю., Вринчану Н.О., Нестерова Н.О., Антипенко Л.М. Пошук сполук із протимікробною та протигрибковою активністю серед похідних 4-тіо(гідразино)хіназоліну та їх конденсованих аналогів // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №1 (34). - С. 153-158. (Дисертант одержав ряд сполук на основі 4-гідразинохіназоліну для проведення біологічного експерименту, приймав участь у проведенні статистичної обробки, аналізі даних біологічних досліджень, а також у підготовці статті до друку).

11. Карпенко О.В., Сидорова І.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Портна О.О. Дослідження антиоксидантної та антирадикальної активності 4-(N-ацил)гідразинохіназолінів та їх конденсованих аналогів // Фармаком. - 2005. - №4. - С. 61-67. (Дисертант одержав сполуки для проведення біологічного експерименту, зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

12. Kovalenko S.I., Nesterova N.A., Mazur I.A., Karpenko A.V., Nikitin V.A., Belenichev I.F. Synthesis and transformations in 2-R-quinazolil-4-thiones // International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (CNCH-2003). - Харків, 2003. - Р. 42.

13. Kovalenko S., Belenichev I., Karpenko A., Nikitin V., Nesterova N. Purposeful search of substances with cerebroprotective activity among 2-R-quinazolin-4-thiones and 4-hydrazinoquinazolines on the base of computer prediction // XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Technikow Przemyslu Chemicznego. - Lublin, 2003. - T. II, Sekcje S6-S12. - P. 955.

14. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Коваленко С.І. 4-Гідразинохіназолін у реакціях з ацилоїнами та дикарбонільними сполуками // Тези доп. XX Української конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В. Богатського. - Одеса, 2004. - С. 503.

15. Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О. Складні ефіри 2-R-[2-(4(3Н)-хіназолініл)гідразоно]гліоксалевих кислот в реакціях з нуклеофільними реагентами // Тези доп. ІІІ Всеукр. Конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Харків, 2005. - С. 45.

16. Карпенко О.В., Кривошей О.В., Коваленко С.І. Синтез конденсованих систем на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів кислот // Тези доп. IV Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Дніпропетровськ, 2006. - С. 23.

17. Karpenko A.V., Kovalenko S.I. One-pot synthesis of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines // International Conference on Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2006). - Kharkiv, 2006. - Р. 18.

18. Kovalenko S.I., Karpenko O.V. Heterocyclization Reactions of 4-Hydrazinoquinazoline with Dicarboxylic Acid Anhydrides // Proc. The 10-th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-10). - Basel, 2006. - A024..

19. Дунаев В.В., Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Коваленко С.И., Нестерова Н.А., Карпенко А.В., Никитин В.А. Влияние производных хиназолин-4-тиона и 4-гидразинохиназолина на картину судорог и показатели свободно-радикального окисления в тканях мозга экспериментальных животных // Сб. тез. 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". - Москва, 2003. - Ч. I.- С. 171.

20. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Нікітін В.О. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних хіназоліну // Мат. VII Міжнар. медичного конгресу студентів і молодих учених. - Тернопіль, 2003. - С. 258.

21. Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф., Нестерова Н.О., Мазур І.А., Карпенко О.В., Нікітін В.О. Пошук сполук з антиоксидантною активністю серед похідних 4-гідразино(тіо)-хіназоліну та їх 2-R-заміщених на основі результатів компютерного прогнозування // Тези доп. III Міжнар. наук.-практ. конф. "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія". - Харків, 2003. - С. 148.

22. Нестерова Н., Карпенко О., Сидорова І. Дизайн речовин з направленим видом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну // Мат. VIII Міжнар. медичного конгресу студентів і молодих учених. - Тернопіль, 2004. - С. 192.

23. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Нікітін В.О., Сидорова І.В., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразинохіназоліну та його конденсованих аналогів // Мат. наук.-практ. конф. з міжнародною участю "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Тернопіль, 2004. - С. 47-49.

24. Воскобойник А., Карпенко А. Перспективы поиска биологически активных веществ в ряду 2-R-2(хиназолин-4-ил-гидразоно)уксусных кислот // Мат. до ІІ міжвузівської наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених. - Вінниця, 2005. - С. 255-256.

25. Антипенко Л.М., Карпенко О.В., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед N’-(хіназолін-4-іл)-гідразидів карбонових кислот // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів і молодих вчених „Сучасні аспекти медицини і фармації-2005”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2005. - вип. ХІV. - С. 266-267.

26. Карпенко О.В., Коваленко С.І., Сидорова І.В., Бєленічев І.Ф. Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну // Мат. VI Національного з’їзду фармацевтів України. - Харків, 2005. - С. 91.

27. Воскобойник А.Ю., Коваленко С.И., Нестерова Н.А., Карпенко А.В. Разработка и оптимизация методов синтеза некоторых 2-R-4-гидразинохиназолинов // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю „Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - вип. ХV, Т. 1. - С. 212.

28. Коваленко С.І., Нікітін В.О., Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О. Пошук сполук з протираковою активністю серед похідних хіназоліну // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю „Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - вип. ХV, Т. 1. - С. 212-214.

29. Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І., Карпенко О.В., Нестерова Н.О. Перспективи пошуку біологічно активних сполук серед похідних 2-R-[(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразонокарбонових кислот // Мат. 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 5-7.

30. Карпенко О.В., Антипенко Л.М., Коваленко С.І., Белєнічев І.Ф. Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин серед S-похідних 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну // Мат. 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 14-15.

31. Галиця В.В., Воскобойнік О.Ю., Кривошей О.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Карпенко О.В. Похідні [1,2,4]-триазино[2,3-c]- і [1,2,4]-триазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні ноотропні засоби // Тези доп. II Міжнар. наук.-практ. конф. "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Харків, 2006. - C. 8-9.