Анотація до роботи:

Кобзар Н.П. «Синтез, будова та біологічна активність бром- і сульфамоїлзаміщених орто-хлорбензойних, N-R-антранілових кислот та їх похідних». Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02. – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

З метою пошуку нових біологічно активних речовин синтезовано нові групи сполук похідні 5-бром-2-хлорбензойної, 5-бром-N-R-антранілових кислот і їх 3-сульфамоїлзаміщені (ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди, -N-R-заміщені гідразиди, калієві, D-(+)-глюкозиламонієві солі та солі з заміщеними 9-аміноакридину). Запропоновані препаративні методики синтезу бром- та сульфамоїлзаміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу, N-фенілантранілових кислот та експресний метод кількісного визначення нових N-фенілантранілових кислот і мефенамової кислоти методом двофазного титрування в системі октанол-вода, які знайшли відображення в 3 інформаційних листах. Будову та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-,УФ-, ПМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії, зустрічним синтезом, якісними реакціями, хроматографією в тонкому шарі сорбенту.

За результатами біологічних досліджень серед синтезованих сполук знайдені субстанції, які проявляють високу протизапальну, анальгетичну, діуретичну, гіпоглікемічну, бактеріостатичну, фунгістатичну активність при низькій токсичності. Встановлено ряд закономірностей зв’язку «будова-активність-токсичність».

Запатентована та рекомендована для подальших доклінічних досліджень 5-бром-N-(2’-карбокси-4’-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє високу анальгетичну, протизапальну, діуретичну та фунгістатичну активність при низькій токсичності (DL₅₀=4200 мг/кг). На цю субстанцію розроблений проект АНД.

1. З метою пошуку біологічно активних субстанцій синтезовано аніліди 4-бром-2-карбоксисукцинанілової кислоти, ефіри, аміди, гідразиди, R-іденгідразиди 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних та 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, а також їх солі – калієві, D-(+)-глюкозамонієві, 9-аміноакридинію.

2. Будову та індивідуальність 125 неописаних в літературі синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопією, хроматомас-спектрометрією, в деяких випадках – зустрічним синтезом і якісними реакціями, а чистоту – хроматографією в тонкому шарі сорбенту.

3. Запропоновані оптимальні методи синтезу анілідів 4-бром-2-карбоксисукцинанілової, алкіл-, ариламідів, гідразидів, R-іденгідразидів 5-бром- та 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот:

показано, що гідразиноліз метилових ефірів або хлорангідридів заміщених орто-хлорбензойних кислот в залежності від природи, положення замісників в ароматичній системі, температурного режиму реакції призводить до утворення гідразидів або продуктів циклізації – відповідних заміщених 3-оксо-1,2-дигідроіндазолу.

4. Проведено порівняльний аналіз способів синтезу 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот:

запропоновано альтернативний спосіб синтезу 5-бром-N-фенілантранілових кислот шляхом взаємодії N-ацетил-5-бромантранілової кислоти з заміщеними галогенбензолу з використанням каталізатору фазового переносу – натрію олеату;

розроблена методика кількісного визначення 5-бром- і 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот методом двохфазного титрування в системі октанол – вода;

з метою пошуку нових біологічно активних сполук на основі N-фенілантранілових кислот синтезовані метилові ефіри, водорозчинні калієві та D-(+)-глюкозамонієві солі.

5. З метою пошуку нових протимікробних засобів синтезовані 3-сульфамоїлзаміщені 5-бром-2-хлорбензоати та 5-бром-N-фенілантранілати 9-аміноакридинію.

6. За результатами біологічного скринінгу 110 сполук знайдені малотоксичні речовини з високою протизапальною, анальгетичною, діуретичною, фунгістатичною, бактеріостатичною активністю та встановлено ряд закономірностей зв’язку «структура-активність-токсичність», які можуть бути використані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних субстанцій.

Для подальших доклінічних досліджень у план науково-дослідної роботи кафедри фізіології НФаУ рекомендовано 5-бром-N-(2’-карбокси-4’-бромфеніл)антранілову кислоту, яка проявляє високу анальгетичну, протизапальну, діуретичну та фунгістатичну активність. На цю субстанцію розроблений проект АНД.

Публікації автора:

1. Сульфамоїльні похідні 5-бром-2-хлорбензойної кислоти, їх синтез та гіпоглікемічна активність / Н.П. Русакова, С.Г. Ісаєв, Л.М. Вороніна, Л.М. Алєксєєва, В.О. Тиманюк, О.І. Набока // Вісник фармації. – 2001. - №3 (27). – С. 24. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та участь в написанні статті)

2. Синтез та біологічна активність 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот / Н.П. Русакова, С.Г. Ісаєв, О.І. Павлій, Л.М. Алєксєєва, І.В. Фурда // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст.– Запоріжжя. - 2001. – Вип.7. – С.73-79. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та участь в написанні статті)

3. Синтез, будова та біологічна активність сульфамоїльних похідних 5-нітро- та 5-бром-2-галогенбензойних кислот / О.А. Бризицький, О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, С.М. Дроговоз // Фармац. журн. – 2002. - №1. – С. 45-46. (Особистий внесок – синтез 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот, обговорення результатів та участь в написанні статті)

4. Фармакологічна активність калієвих солей 3,5-динітро- та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот / С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, О.І. Павлій, О.М. Свєчнікова // Мед. хімія. – 2002.- Т.4.- №3. – С. 63-65. (Особистий внесок – синтез калієвих солей 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, обговорення результатів та участь в написанні статті)

5. Кількісний аналіз біологічно активних речовин галоген-, нітро-, сульфамоїльних похідних N-фенілантранілових кислот за методом двохфазного титрування / С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, Н.П. Кобзар, З.Г. Єрьоміна // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. – Запоріжжя. - 2004.- Вип. ХІІ. Т. 3. - С.48-56. (Особистий внесок – участь у плануванні досліджень, синтез і розробка методики кількісного аналізу сульфамоїльних похідних 5-бром-N-фенілантранілових кислот, обговорення результатів та участь в написанні статті)

6. Синтез і біологічні властивості солей на основі заміщених 9-аміноакридину та 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот / Н.П. Кобзар, С.Г. Ісаєв, Н.Ю. Шевельова, Л.М. Алєксєєва // Фармац. журн. – 2005. - №5. – С. 76-80. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та написання статті)

7. Методи синтезу, будова та біологічна активність заміщених 5-бром-N-(2’-карбоксифеніл)антранілової кислоти / О.О. Павлій, Н.П. Кобзар, С.Г. Ісаєв, О.Л. Чикіна, Г.П. Жегунова, О.В. Антоненко // Фармац. журн. – 2006. - №3. – С. 68-73. (Особистий внесок – синтез 4 сполук з 11, обговорення результатів та участь в написанні статті)

8. Кількісний аналіз нових біологічно активних похідних N-фенілантранілових та мефенамової кислот методом двофазного титрування / Н.П. Кобзар, С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, О.О. Павлій, Т.А. Костіна, В.А Ханін // Журн. орг. та фармац. хімії. – 2006. – Т.4. – Вип.4 (16). – С. 67-70. (Особистий внесок – синтез і розробка методики кількісного визначення для 5-бром-N-фенілантранілових кислот, обговорення результатів та участь в написанні статті)

9. D-(+)-глюкозиламонієві солі 5-бром-3-сульфамоїл-2-хлорбензойних кислот, їх синтез та фармакологічна активність / С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, І.А. Зупанець, Л.В. Брунь, О.В. Антоненко // Ліки. – 2007. - №1/2. – С. 68-70. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та участь в написанні статті)

10. Препаративный синтез амидов 5-бром-3-(N-алкиламидовсульфамоил)-2-хлорбензойных кислот, спектральные характеристики и биологическая активность / С.Г. Исаев, Н.П. Русакова, Л.М. Алексеева, С.И. Сальникова // Лекарства – человеку: Сб. научн. ст. – Х. – 2000. – Т.12, №2. – С. 105-110. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та участь в написанні статті)

11. Синтез, физико-химические и фармакологические свойства калиевых солей 3,5-дихлор- и 5-бром-3-сульфамоил-N-фенилантраниловых кислот / Н.П. Кобзарь, С.Г. Исаев, А.В. Страшук, З.Г. Еремина, Н.А. Марусенко// Лекарства – человеку: Сб. научн. ст. – Х. – 2002. – Т. 17, №1. – С. 187-191. (Особистий внесок – синтез калієвих солей 5-бром-3-сульфамоїл-N-фенілантранілових кислот, обговорення результатів та участь в написанні статті)

12. Пат. № 79903 Україна, МПК С07С 229/00, С07С 229/18, А61К 31/185. 5-Бром-N-(2-карбокси-4-бромфеніл)антранілова кислота, яка проявляє анальгетичну, протизапальну, діуретичну та протигрибкову активність: Пат. № 79903 Україна, МПК С07С 229/00, С07С 229/18, А61К 31/185 / С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, О.Л. Чикіна, Г.П. Жегунова, Н.Ю. Бевз - №200600819; Заявл. 30.01. 2006; Опубл. 25.07.2007, Бюл. №11. – 4 с. (Особистий внесок - планування досліджень, проведення патентного пошуку, виконання синтетичних досліджень, обговорення результатів та написання заявки)

13. Спосіб одержання 4-,5-,6-,7-нітро-, 5,7-дибром-, 5,7-динітро-, 5,7-дихлор-, 7-хлор-, 5-нітро-6-хлор-, 5-бром-7-нітро-, 5-бром-7-сульфаніламідо-3-оксо-1,2-дигідроіндазолів: Інформ. лист №266-2003. / Склали: С.Г. Ісаєв, О.О. Павлій, А.О. Ткач, Н.П. Русакова, Л.М. Алєксєєва, Л.І. Боряк, Т.А. Костіна – Київ, 2003. – Вип. №14 з проблеми «Фармація» - 2 с. (Особистий внесок – участь у розробці способу синтезу та аналізі експериментальних даних)

14. Методика кількісного визначення мефенамової кислоти та інших заміщених N-фенілантранілових кислот методом двофазного титрування: Інформ. лист №44-2003 /Склали: О.М. Свєчнікова, С.Г. Ісаєв, О.А. Бризицький, О.О. Павлій, Н.П. Кобзар, Л.В. Ярцева, З.Г. Єрьоміна - Київ, 2003. – Вип. №3 з проблеми «Фармація» - 2с. (Особистий внесок - участь у розробці методики та аналізі синтезованих N-фенілантранілових кислот)

15. Спосіб синтезу галоген- та нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот з використанням каталізаторів фазового переносу: Інформ. лист №45-2007 /Склали: С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, О.А. Бризицький, Н.П. Кобзар, О.О. Павлій, Л.В. Ярцева, О.О. Майборода - Київ, 2007. – Вип. №5 з проблеми «Фармація» - 2с. (Особистий внесок - участь у розробці способу синтезу 5-бром-N-фенілантранілових кислот та аналізі експериментальних даних)

16. Русакова Н.П., Ісаєв С.Г. Синтез, будова, фізико-хімічні властивості сульфамоїльних похідних 5-бромбензойної та 5-бром-N-фенілантранілової кислоти // Тези доп. наук. конф. молодих вчених та студентів – Харків. – 2000. – С. 10.

17. Синтез 3-сульфамоїльних похідних 5-бром-N-фенілантранілових кислот та їх біологічна активність / Н.П. Русакова, С.Г. Ісаєв, Л.М. Алєксєєва, Т.А. Костіна // Тези доп. Всеукр. наук.-практ. конф. «Вчені України – вітчизняній фармації» - Харків. – 2000. – С. 44-45.

18. N-фенілантранілові кислоти: синтез, біологічна активність та їх кількісне визначення методом двофазного титрування. / С.Г. Ісаєв, О.М. Свєчнікова, Н.П. Кобзар, О.О. Павлій, О.А. Бризицький, Л.М. Алєксєєва // Тези доп. Всеукр. наук.-практ. конф. «Фармація XXI століття». – Харків. – 2002. – С.16-17.

19. Синтез и биологическая активность солей на основе 2-хлор-5-бром-3-сульфамоилбензойной кислоты и 9-аминоакридина / Н.П. Кобзарь, С.Г Исаев, В.А. Тиманюк, Л.М. Алексеева, Н.Ю. Шевелева // Мат. наук.-практ. конф. «Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики». – Запоріжжя. – 2003. – С. 54.

20. Ісаєв С.Г., Кобзар Н.П. Синтез та обговорення фармакологічних властивостей сульфамоїльних похідних 5-бром-2-хлорбензойної та 5-бром-N-фенілантранілових кислот // Мат. Всеукр. наук.-практ. семінару «Перспективи створення в Україні лікарських препаратів різної спрямованості дії». – Харків. – 2004. - С. 198-200.

21. Міжфазний каталіз в реакції отримання N-фенілантранілових кислот за реакцією Ульмана / С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, О.О. Павлій, О.М. Свєчнікова // Мат. VI Нац. з’їзду фармацевтів України «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». – Харків. – 2005. – С. 87-88.

22. Метилові ефіри 5-бром-N-фенілантранілових кислот, їх синтез, будова та біологічна активність / С.Г. Ісаєв, Н.П. Кобзар, О.М. Свєчнікова, Л.М. Алєксєєва, В.А. Ханін, О.І. Павлій // Тези доп. 2 Міжнар. наук.-практ. конф. «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок». – Харків. – 2006. - С. 14-15.

23. Синтез, будова та біологічна активність алкіл- та ариламідів 5-бром-2-хлорбензойної кислоти / Н.П. Кобзар, С.Г. Ісаєв, Л.В. Брунь, Н.Ю. Шевельова // Тези доп. 2 Міжнар. наук.-практ. конф. «Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно-активних добавок». – Харків. – 2006. - С. 18-19.

24. Кобзар Н.П., Павлій О.О., Ісаєв С.Г. Розробка препаративних методів синтезу, кількісного визначення галоген- і нітрозаміщених N-фенілантранілових кислот та їх біологічна активність // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів». – Харків. – 2007. - С. 14-15.

25. Павлий О.А., Исаев С.Г., Кобзарь Н.П. Глюкозамин – основа для создания лекарственных средств // Тезисы докл. научн.-практ. конф. «Интеграция образования, науки и производства в фармации». – Ташкент. – 2002. – С. 28.

26. Synthesis of heterocyclic systems of the basis of o-chlorbenzoic, anthranilic acids and their biological activity / N.P. Kobzar, S.G. Isaev, O.O. Pavliy, L.M. Alexeeva // "International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles: Abstracts, October 2-6. – Kharkiv. - 2006. – P.148.