Анотація до роботи:

Абдель Насер Дакках. “Синтез, будова та протитуберкульозна активність фторзаміщених амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот”. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2003.

Вивчена реакція алкілування 1Н-2-оксо-3-карбетокси-4-гідроксихіноліну етилйодидом в присутності поташу. Встановлено, що основним продуктом зазначеної реакції незалежно від використаного розчинника є 4-етоксипохідне. Зроблена спроба здійснити N-алкілування 1Н-2-оксо-3-карбетокси-4-гідроксихіноліну після блокування 4-гідроксигрупи. При цьому показана низька ефективність 4-О-ацетильної захисної групи. В той же час, алкілування 1Н-2-оксо-3-карбетокси-4-хлорхіноліну алкілгалогенідами нормальної будови з наступною трансформацією 1-алкіл-4-хлорхінолінів в 4-гідроксипохідні може бути рекомендоване як препаративний метод одержання складних ефірів 1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Вивчено декілька варіантів одержання та здійснено синтез фторзаміщених анілідів та бензиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Структура одержаних сполук підтверджена даними елементного аналізу та спектрів ПМР, а в окремих випадках – зустрічним синтезом та рентгеноструктурним аналізом. Проведено мікробіологічний скринінг одержаних речовин. Для поглиблених фармакологічних досліджень рекомендовано 3'-фторанілід 1-бутил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, як потенційний лікарський засіб, придатний для лікування туберкульозних та нетуберкульозних мікобактеріозів.

1. Вивчено пряме алкілування етилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти. Встановлено, що алкілйодиди в присутності поташу незалежно від використаного розчинника атакують переважно 4-оксигрупу.

2. Показано, що при алкілуванні 4-О-ацетил-1Н-2-оксо-3-карбетоксихіноліну на напрямок реакції визначальний вплив справляють структурні особливості алкілуючого агента.

3. Розроблено новий спосіб одержання етилових ефірів 1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, який представляє собою алкілування 1Н-2-оксо-3-карбетокси-4-хлорхіноліну алкілгалогенідами в системі диметилсульфоксид / поташ, з наступним перетворенням 1-алкіл-4-хлорхінолінів в цільові 4-оксипохідні.

4. Досліджені декілька варіантів синтезу фторзаміщених анілідів та бензиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, що дозволило деякі з них рекомендувати як препаративні.

5. Хімічна будова синтезованих сполук підтверджена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР-, мас- і хромато-мас-спектрів, а в окремих випадках – зустрічним синтезом. На підставі проведеного рентгеноструктурного дослідження встановлено, що 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонові кислоти в кристалі існують виключно в 2-оксо-4-гідроксиформі.

6. Фторзаміщені аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (94 речовини) піддані мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності, що дозволило знайти певні закономірності зв’язку між хімічною будовою та антимікобактеріальною дією в досліджуваному ряду сполук.

7. З метою подальшого впровадження в медичну практику для поглиблених біологічних випробовувань рекомендований 3'-фторанілід 1-бутил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти, виявляючий високу активність по відношенню до Mycobacterium tuberculosis H37Rv та комплексу Mycobacterium avium. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Абдель Насер Х.Н. Дакках, Українець І.В., Сидоренко Л.В. Синтез та протитуберкульозні властивості 2'-фторанілідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Міжнародна конференція “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000): Тез. допов., 2-5 жовтня 2000 р. — Харків, 2000. — С. 238.

   Абдель Насер Х.Н. Дакках, Украинец И.В., Сидоренко Л.В. Изучение закономерностей связи “структура – противотуберкулёзное действие” в ряду фторзамещенных анилидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот // Матеріали науково-практичної конференції “Вчені України – вітчизняній фармації”. — Харків: Вид-во НФАУ, 2000. — С. 5-6.

   Синтез и изучение противотуберкулезных свойств 2'-фторанилидов 1R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В.Украинец, Абдель Насер Х.Н. Дакках, С.Г.Таран, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко, С.Г.Леонова // Фізіологічно активні речовини. — 2000. — № 1 (29). — С. 18-21.

   Синтез та протитуберкульозна активність 3'- та 4'-фторанілідів 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот / І.В.Українець, Абдель Насер Дакках, П.О.Безуглий, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко, Т.В.Алєксєєва // Вісник фармації. — 2001. — № 1 (25). — С. 9-12.

   Абдель Насер Дакках, Українець І.В., Горохова О.В. Вивчення будови 1-етил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти // XIX Українська конференція з органічної хімії: Тез. допов., 11-14 вересня 2001 р. — Львів, 2001. — С. 128.

   Синтез и биологические свойства 3',4'-дифторанилидов 1R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В.Украинец, Абдель Насер Х.Н. Дакках, П.А.Безуглый, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко // Фармаком — 2002. — № 2. — С. 71-74.

   1-Ethyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid / S.V.Shishkina, O.V.Shishkin, I.V.Ukrainets, Abdel Naser Dakkah, L.V.Sidorenko // Acta Crystallographica Section E. — 2002. — Vol. 58. — P. o254-o256.