Анотація до роботи:

Маковик Ю.В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості S-похідних 5-(3-піридил)- та 5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазоліл-3-тіону. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. — Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, МОЗ України, Київ, 2008.

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою, протизапальною, протинабряковою (щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією) активністю серед S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, встановлення закономірностей зв’язку „хімічна будова-біологічна дія” та відбір і рекомендування для поглиблених доклінічних випробувань найбільш активних сполук.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами УФ- ІЧ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.

Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також проект аналітичної нормативної документації.

1. Проведено синтез нових сполук - 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 5-R₁-6-R₂-2-(піридин-3-іл)-тіазоло[3,2-в]-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх солей, естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні, біологічні властивості та виявлені деякі закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук. Для поглибленого доклінічного дослідження запропоновано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, що виявляє високу протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією.

2. Вивчені УФ- спектри поглинання 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в різних розчинниках, що дало змогу встановити наявність тіон-тіольної таутомерії. При цьому встановлено, що знаходження сполук в тіоній або тіольній формі залежить від будови сполуки та характеру розчинника.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з галоїдними алканами. Синтезовано ряд нових 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів.

4. Взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з a-галогенкетонами синтезовано ряд 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, для яких вивчено реакцію відновлення натрій боргідридом, в результаті чого отримані відповідні 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетаноли.

5. Циклізацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів в середовищі концентрованої сульфатної кислоти синтезовано ряд біциклічних похідних 5-R₁-6-R₂-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолу.

6. Синтезовані 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти взаємодією 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону з хлорацетатною кислотою. Для 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

7. Естерифікацією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кисло-ти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти спиртами здійснено синтез естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти.

8. Взаємодією відповідних естерів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з гідразин гідратом та первинними, вторинними амінами синтезовано ряд гідразидів і амідів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди. Взаємодією 2-[5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками синтезовано ряд 5-іліден-2-(піридин-3-іл)-тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів.

9. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.

10. Фармакологічному скринінгу піддано більшість синтезованих нами сполук – S-похідних 5-(піридин-3-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 184-1096 мг/кг.

11. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу діуретичну (9 з 27), депримуючу (5 з 30), протизапальну (9 з 36), протинабрякову щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією активність.

12. Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки при С₃-атомі ядра 1,2,4-тріазолу, а також замісників при N₄ –та С₅-атомах 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

подовження вуглеводневого ланцюгу алкільного радикалу по атому

сірки призводить до зниження токсичності 3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів, перехід до 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів супроводжується підвищенням токсичності сполук (на величину токсичності впливають замісники по фенільній групі залишку кетона), солі 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот практично нетоксичні сполуки.

2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти не проявляють діуретичної активності, перехід до солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності сполук;

заміна гідроксильної групи в карбоксильному залишку кислот на амідну, гідразидну або іліденгідразидну призводить до зниження активності сполук;

3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини, 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти, їх естери, іліденгідразиди не проявляють депримуючої активності, перехід до солей 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот супроводжується значним підвищенням активності;

3-[5-(алкілтіо)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-іл]піридини не проявляють протизапальної активності, перехід до 2-[5-(піридин-3-іл)-4R₁-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, та їх солей супроводжується появою високої протизапальної активності.

13. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражений протинабряковий ефект щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність, а також нескладний в добуванні. Для морфоліній 2-[5-(піридин-3-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблені та затверджені лабораторна методика добування, технічні умови, а також проект аналітичної нормативної документації.