Анотація до роботи:

Шкода О.С. "Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 7-b-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів". Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Запорізький державний медичний університет, 2008.

Робота присвячена розробці методів синтезу нових 7-b-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів і їх 8-заміщених; відбору малотоксичних сполук з прогнозованими видами біологічної дії та встановленню деяких закономірностей «будова-дія». Запропоновані препаративні методики синтезу і одержано ряд нових 8-аміно(гідразино-, іліденгідразино-, алкілокси-, арилкарбонілокси-, карбоксиалкіламіно-, тіо- та ін.) -7-b-гідрокси-g-арилоксипропілксантинів. Для підтвердження будови та чистоти використовувалися: елементний, ІЧ- ПМР- та мас-спектральні методи аналізу. Фармакологічний скринінг дозволив виявити сполуки з високою фармакологічною активністю. Для поглиблених доклінічних випробувань рекомендовані 3-метил-7-b-гідрокси-g-о-толілоксипропіл-8-N-(фурил-2')метиламіноксантин, який має виражену діуретичну дію та N-(3-метил-7-(b-гідрокси-g-о-толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, яка виявляє значну антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну та протизапальну активності.

1. Розроблені ефективні методи синтезу похідних 8-бромо-7--гідрокси-g-арилоксипропілксантинів, за допомогою сучасних інстументальних методів аналізу (елементний аналіз, ІЧ-, ПМР-спектроскопія і мас-спектрометрія) їх будова доведена, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність.

2. Встановлено, що легкість взаємодії 8-бромо-7--гидрокси-g-арилоксипропілксантинів з N-, O-, S-нуклеофільними реагентами (первинними, вторинними, циклічними амінами, гідразином, спиртами, солями карбонових кислот, натрій сульфідом, аміноалкановими та тіоалкановими кислотами) зумовлена можливим утворенням проміжного оксазоліно[3,2-f]ксантину і здійснюється за механізмом S_Ni. Це дозволило одержати широке коло невідомих 8-заміщених 7--гидрокси-g-арилоксипропілксантинів.

3. Показано, що взаємодія 8-гідразино-7--гідрокси-g-арилоксипропілксантинів з ароматичними та гетероароматичними альдегідами та кетонами приводить до утворення відповідних гідразонів, а з дикарбонільними сполуками – до циклізації у піразольну систему. Зазначені перетворення розширюють потенціал об’єктів для вивчення біологічної активності.

4. Вперше одержані N-(7--гідрокси-g-арилоксипропілксантиніл-8)аміноалканові кислоти та їх функціональні похідні – естери, аміди, гідразиди; показана можливість синтезу іліденгідразинопохідних, в тому числі сполук, що містять фармакофорні угруповування.

5. Проведено дослідження полідентно-нуклеофільного характеру 7--гідрокси-g-арилоксипропіл-8-тіоксантинів в реакціях алкілування галогеналканами, бензилгалогенідами, галогеноспиртами, галогенокетонами, галогенокислотами, хлорацетамідом, 1-метил-4-нітро-5-хлорімідазолом. Встановлено, що дана взаємодія перебігає виключно по атому сірки, що дозволило запропонувати підхід до синтезу 8-R-тіопохідних 7--гідрокси-g-арилоксипропілксантинів – потенційних БАР.

6. За результатами віртуального скринінгу (програма PASS C&T) 102 синтезованих похідних 8-бромо-7--гідрокси-g-арилоксипропілксантинів було піддано фармакологічним випробуванням. Дослідження свідчать, що всі ці сполуки відносяться до мало та помірно токсичних і мають виражену антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну, протизапальну та антиоксидантну дії. Масив вивчених структур дозволяє проводити корреляцію «будова-дія». Для поглиблених доклінічних випробувань відібрані 3-метил-7--гідрокси-g-о-толілоксипропіл-8-N-(фуріл-2')метиламіноксантин, який має виражену діуретичну дію та N-(3-метил-7--гідрокси-g-о-толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, яка виявляє сильну антиаритмічну, діуретичну, анальгетичну та протизапальну активності. Наукова новизна цих сполук захищена патентами України.

Публікації автора:

1. Романенко М.І. Пошук потенційних біологічно активних сполук серед похідних 3-метил-7-(b-гідрокси-g-фенокси)пропіл-8-меркаптоксантину / М.І. Романенко, Б.О. Прийменко, Шкода О.С., Шарапова Т.О [та ін.] // Запорожский мед. журн. – 2003. – №4. – С. 98-100 (Особистий внесок – виконання експериментальної частини дослідження, участь у написанні статті).

2. Романенко М.І. Синтез та фармакологічна дія 8-заміщених 7--гідрокси--(о-метилфенокси)пропілксантинів / М.І. Романенко, О.С. Шкода, Б.Б. Самура, Б.А. Самура [та ін.] // Запорожский мед. журн. – 2005. – №3. – С. 172-175 (Особистий внесок – виконання експериментальної частини дослідження, обговорення результатів, участь у написанні статті).

3. Самура И.Б. Экспериментальное исследование антиаритмической активности в ряду 3-метил-7--гидрокси--феноксипропил-8-R-ксантина / И.Б. Самура, В.К. Лепахин, Н.И. Романенко, А.С. Шкода [та ін.] // Запорожский мед. журн. – 2006. – №1. – С. 129-132. (Особистий внесок – синтез досліджуваних речовин, обговорення результатів, участь у написанні статті).

4. Романенко М.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 8-амінопохідних 7--гідрокси--(п-толілокси)пропіл-3-метилксантину / М.І. Романенко, О.С. Шкода, Б.Б. Самура, Б.А. Самура та [ін.] // Запорожский мед. журн. – 2006. – №3. – С. 147-151. (Особистий внесок – виконання експерименту, обговорення результатів, участь у написанні статті).

5. Пат. 18712 Україна, МПК С 07 D 471/00. 3-Метил-7-b-гідрокси-g-о-толілоксипропіл-8-N-(фуріл-2’)метиламіноксантин, який виявляє діуретичну дію / Романенко М.І., Шкода О.С., Самура Б.Б., Самура І.Б., Іванченко Д.Г.; заявник та патентовласник Запорізький державний медичний університет. – № u200605583; Заяв. 29.05.2006; Опублік. 15.11.2006. Бюл. № 11. (Особистий внесок – виконання експерименту та обговорення експериментальних даних)

6. Шкода О.С. Синтез та біологічні властивості 8-амінозаміщених 7-b-гідрокси-g-(3’-метилфенокси)-пропіл-3-метилксантину / О.С. Шкода, М.І. Романенко, І.Б. Самура, Б.А. Самура [та ін.] // Вісник фармації. – 2007. – №1(49). – С. 3-8. (Особистий внесок – виконання експериментальної частини дослідження, обговорення результатів, написання статті).

7. Шкода О.С. Синтез та фармакологічна дія 8-амінопохідних 7-b-гідрокси-g-(о-метилфенокси)пропіл-3-метилксантину / О.С. Шкода, М.І. Романенко, Д.Г. Іванченко, Б.Б. Самура [та ін.] // Фармацевтичний часопис. – 2007. – №1. – С. 36-40. (Особистий внесок – виконання експерименту, обговорення результатів, участь у написанні статті)

8. Пат. 21417 Україна, МПК С 07 D 471/00. N-(3-Метил-7--гідрокси-g-о-толілоксипропілксантиніл-8)аміноетанова кислота, яка виявляє діуретичну, анальгетичну та протизапальну дію / Шкода О.С., Романенко М.І., Сапронова О.Ю., Самура І.Б., Самура Б.Б.; заявник та патентовласник Запорізький державний медичний університет. – № u200610242; Заяв. 25.09.2006; Опублік. 15.03.2007. Бюл. № 13. (Особистий внесок – виконання експерименту та обговорення експериментальних даних)

9. Шкода О.С. Синтез та деякі перетворення оксазоліно[3,2-f]ксантинів / О.С. Шкода, Л.В. Левченко, Ю.Ю. Шкода, І.М. Романенко [та ін.] // Актуальні проблеми сучасної медицини: 58 наук.-практ. конф. студ. та мол. вчен. Нац. мед. унів. ім. О.О. Богомольця, 28-31 жовт. 2003 р.: тези доп. – К., 2003.– С. 18.

10. Шкода О.С. Пошук потенційних діуретичних лікарських засобів серед похідних N-ксантиніламінокислот / О.С. Шкода, Д.Г. Іванченко, Б.Б.Самура, Т.А. Шарапова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. – 2005. – Вип. XIV. – С. 278-279.

11. Романенко М.І. Пошук антиоксидантних сполук серед похідних 8-гідразиноксантинів / М.І. Романенко, Д.Г. Іванченко, О.С. Шкода, С.В. Павлов [та ін.] // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: VI Нац. з’їзду фармац. України, 28-30 вересня 2005 р.: тези доп. – Х., 2005.- С.109-110.

12. Романенко М.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 8-(піразоліл-1)ксантинів / М.І. Романенко, Т.О. Шарапова, Б.А. Самура, О.С. Шкода [та ін.] // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: VI Нац. з’їзду фармац. України, 28-30 вересня 2005 р.: тези доп. – Х., 2005.- С.112-113.

13. Романенко Н.И. Исследования нейропротективных свойств производных 8-аминозамещенных 3-метил-7-гидроксиалкилксантинов в условиях модельных патологий / Н.И. Романенко, И.Ф. Беленичев, В.В. Галица, А.С. Шкода [и др.] // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: 4-ая Междунар. конф., 13-16 марта 2006 г.: тезисы докл. – М., 2006.– С. 62.

14. Романенко М.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних (N-ксантиніл-8)-амінокарбонових кислот / М.І. Романенко, О.С. Шкода, І.Б. Самура, Б.Б. Самура [та ін.] // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: друга Міжнар. конф., 12-13 жовтня 2006 р.: тези доп. – Х., 2006. – С.29-30.

15. Шкода О.С. Пошук нестероїдних протизапальних лікарських засобів серед похідних ксантину / О.С. Шкода, М.І. Романенко, К.В. Александрова, І.Б. Самура [та ін.] // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. – 2006. – Вип. XV, Т.1. – С. 250-251.

16. Шкода О.С. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних (ксантиніл-8)аміно- та тіооцтових кислот / О.С. Шкода, О.Ю. Сапронова, М.В. Глущенко, І.М. Романенко [та ін.] // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. – 2006. – Вип. XVІІ. – С. 232-233.

17. Шкода О.С. Синтез та біологічні властивості похідних 7-b-гідрокси-g-(3-метилфенокси)пропілксантинів / О.С. Шкода, М.І. Романенко, Б.Б. Самура, І.Б. Самура [та ін.] // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: І Міжнар. наук.-практ. конф.,6-7 квітня 2006 р.: тези доп. – Тернопіль, 2006. – С.31-32.

18. Романенко Н.И. Синтез и биологическая активность 8-аминозамещенных 7--гидрокси--арилоксипропилксантинов / Н.И. Романенко, А.С. Шкода, Д.Г. Иванченко, Р.В. Жмурин [и др.] // Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: науч.-практ. конф. с междунар. участ., 22 марта 2007 г. – Х., 2007. – С.97.

19. Іванченко Д.Г. Синтез та біологічна дія 1,7,8-тризаміщених 3-метилксантину/Д.Г. Іванченко, Л.В. Євсєєва, О.С. Шкода, Г.В. Милосердова [та ін.] // ХІ міжнар. конгрес студ. та мол. вчених, 10-12 жовтня 2007 р.: тези доп. – Тернопіль, 2007. – С. 258.

20. Шкода О.С. Перспективи створення нових лікарських засобів на основі ксантину / О.С. Шкода, Д.Г. Іванченко, Л.В. Євсєєва, Милосердова Г.В. [та ін.] // Медична наука: сучасні досягнення та іновації: наук.-практ. конф. мол. вчених, 22 лист. 2007 р.: тези доп. – Х., 2007. – С. 80.

21. Шкода О.С. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 7--гідрокси-g-арилоксипропілксантиніл-8-тіоацетатних кислот / О.С. Шкода, О.Ю. Сапронова, В.О. Кожушнер // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. – 2007. – Вип. XІХ., Т.2 – С. 350-351.

22. Шкода О.С. Синтез, реакційна здатність та біологічна дія похідних 7-(b-гідрокси-g-арилоксипропілксантиніл-8)тіоацетатних кислот / О.С. Шкода, М.І. Романенко, К.В. Александрова, О.Ю. Сапронова // Фармацевтичний часопис. – 2007. – №4. – С. 19-20.