Шабельник Костянтин Петрович. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-і- л)алкіл(арил)карбонових кислот : Дис... канд. наук: 15.00.02 - 2007.
Анотація до роботи:
Шабельник К.П.Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2007.
Дисертація присвячена розробці методів синтезу та пошуку нових біологічно активних сполук серед амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот, встановленню їх будови та вивченню фізико-хімічних властивостей.
Систематизовані підходи до синтезу амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот і встановлено, що найбільш вдалим є карбонілдіімідазолідний метод. Розробленийі альтернативний метод синтезу анілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових кислот шляхом алкілування відповідних 4(3Н)-хіназолонів a-хлорацетанілідами.
Проведений фармакологічний скринінг виявив сполуки з високою антирадикальною, антиоксидантною, гепатопротекторною, антиамнестичною, нейропротекторною та протираковою активністю. Для сполуки (1.61), яка на фоні низької токсичності послаблювала розвиток неврологічного дефіциту, прискорювала відновлення неврологічного статусу, поліпшувала процеси навчання та пам'яті, запобігала загибелі тварин із гострим та хронічним імобілізаційним стресом, гострим порушенням мозкового кровообігу, покращувала мозковий кровообіг, розроблена лабораторна методика синтезу та нормативно-аналітична документація.
Розроблені препаративні методи синтезу і одержано ряд амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні властивості та проведений спрямований пошук ефективних і малотоксичних сполук з антиоксидантною, антирадикальною, нейропротекторною та протираковою активністю.
Розроблені альтернативні методи синтезу анілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових кислот шляхом алкілування відповідних 4(3Н)-хіназолонів a-хлорацетанілідами.
Вперше вивчені підходи до синтезу амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот і показано, що найбільш доступним є карбонілдіімідазолідний метод синтезу.
За допомогою фізико-хімічних методів встановлено, що аміди (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот у кристалічному стані існують як транс-ізомери і характеризуються специфічним розщепленням амідного протону, мультиплетність якого залежить від протонного оточення, що однозначно підтверджує наявність пептидного зв‘язку.
Фармакологічний скринінг методами in vitro на різноманітних моделях ініціювання вільно-радикального окислення дозволив виявити сполуки-кандидати з високою антиоксидантною та антирадикальною активністю.
Аміди (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот з високою антиоксидантною та антирадикальною активністю проявляють виражений антиамнестичний ефект, попереджають розвиток у тварин амнезії УРПУ, викликаної атропіном, активують їх орієнтовно-дослідницьку поведінку в умовах відкритого поля.
Аміди (6-R-4-оксо-4Н-хіназоліл-3)алкіл(арил)карбонових кислот, згідно з класифікацією Сидорова, відносяться до практично нетоксичних і відносно нешкідливих речовин.
Проведений віртуальний скринінг дозволив відібрати 31 ключову сполуку для подальшого тестування цитостатичної активності на 60 лініях раку у Національному інституті раку США (NCI).
В результаті фармакологічного скринінгу in vitro і традиційного фармакологічного скринінгу виявлена „сполука-лідер” (1.61), яка послаблювала розвиток неврологічного дефіциту, прискорювала відновлення неврологічного статусу, поліпшувала процеси навчання та пам'яті, запобігала загибелі тварин із гострим та хронічним імобілізаційним стресом, гострим порушенням мозкового кровообігу та покращувала мозковий кровообіг, що свідчить про її високий нейропротекторний ефект.
Розроблені та запропоновані методи ідентифікації, чистоти та кількісного визначення сполуки 1.61, яка проявляє високу нейропротекторну активність і може знайти застосування в медичній практиці як лікарський засіб.
Публікації автора:
Церебропротективна активність похідних (4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)-алкіл(арил)карбонових кислот в умовах гострого іммобілізаційного стресу / С.В. Павлов, І.Ф. Беленічев, К.П. Шабельник, С.І. Коваленко // Ліки.- 2005.- №5-6.-С.-51-55. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, підготував статтю до друку).
Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот. Повідомлення 1. Синтез, фізико-хімічні властивості та антиоксидантна активність анілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтової кислоти / К.П. Шабельник, С.І. Коваленко, С.В. Павлов, І.Ф. Беленічев // Фармацевтичний журнал. - 2005. - №6. - С. 38-45. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).
Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот. Повідомлення 2. Синтез карбоксіанілідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)оцтових кислот на основі аміноарилкарбонових кислот та їх похідних / К.П. Шабельник, С.І. Коваленко, С.В. Павлов, І.Ф. Беленічев // Фармацевтичний журнал. - 2006. - №1. – С. 54-63. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних, спектральних та статистичних досліджень, підготував статтю до друку).
Корекція поведінкових реакцій щурів, які піддавались хронічному стресу, похідними хіназоліну (ПК-66), емоксипіном та семаксом / І.Ф. Беленічев, С.В. Павлов, С.І. Коваленко, К.П. Шабельник // Медична хімія.- 2006.- №2.- С.-91-94. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту).
Сравнительная оценка антиоксидантного и церебропротективного действия производного хиназолина (ПК-37), тиотриазолина и эмоксипина в условиях моделирования иммобилизационного стресса / С.В. Павлов, И.Ф. Беленичев, К.П. Шабельник, С.И. Коваленко // Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - 2006. - № 2.- С. 25-32. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, підготував статтю до друку).
Антиоксидантна та антиамнестична активність 3-карбоксифеніл-4(3Н)-хіназолонів / С.В. Павлов, К.П. Шабельник, І.Ф. Беленічев, С.І. Коваленко // Запорізький медичний журнал . – 2006. - №6. – С.119-122. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та статистичних досліджень підготував статтю до друку).
Шабельник К.П., Коваленко С.І., Колісниченко І.П. Однореакторний синтез (4-oксо-4Н-хіназолін-3-іл)бензойних кислот та їх фізико-хімічні властивості // Актуальні питання фармацевтичної науки та практики. - 2006. – Вип. ХV. – С.25-29. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).
Шабельник К.П., Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот. Повідомлення 3. Синтез пептидоміметиків на основі (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот // Фармацевтичний журнал. - 2007. - № 1. - С. 44-50. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).
Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості амідів (6-R-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот. Повідомлення 4. Синтез та фізико-хімічні властивості анілідів (4-oксо-4Н-хіназолін-3-іл)бензойних кислот / К.П. Шабельник, С.І. Коваленко, С.В. Павлов, І.Ф. Беленічев // Фармацевтичний журнал. - 2007. - №2. - С. 64-68. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).
Шабельник К. Моделирование биологически активных пептидов на основе хиназолина // Тези доп. VIII Міжнарод. мед. конгресу студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2004. - С. 198.
Амиды (6-R-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)алкил(арил)карбоновых кислот – перспективные церебропротективные средства с антиоксидантным механизмом действия / К.П. Шабельник, С.В. Павлов, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко // Тези доп. VI Національного з'їзду фармацевтів України "Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України, Харків, 2005. - С.124.
Шабельник К., Павлов С. Разработка методов синтеза биологически активных амидов на основе (6R-4-оксо-4Н-хіназоліл-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот // Тези доп. II міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених. - Вінниця, 2005. - С.264-266.
Павлов С., Шабельник К. Перспективи застосування похідних (4-оксо-4Н-хіназоліл-3-іл)алкіл(арил)карбонових кислот як антиоксидантів-церебропротекторів в умовах пренатального стресу // Тези доп. 66-ї студентської наук. конф. - Львів, 2005. - С. 93.
Синтез та біологічні властивості (4-Оксо-4Н-хіназолін-3-іл)бензойних кислот / К.П. Шабельник, С.І. Коваленко, І.П. Колісниченко, С.В. Павлов, І.Ф. Беленічев // Мат. 1-ї Міжнарод. науково-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. – Тернопіль, 2006. – С.30-31.
