Анотація до роботи:

Махер Махмуд Ахмад Амер. “Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості ацильних похідних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну”. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2003.

Розроблено препаративний метод одержання та здійснено синтез N'-алкілзаміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти. Теоретично обгрутована і експериментально підтверджена можливість утворення симетричних N,N'-діалкіламідів щавлевої кислоти при амідуванні етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти алкіламінами. Здійснено синтез N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2- та адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Запропоновано ефективний метод очистки таких сполук від солей важких металів. Показана здатність адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот утворювати сольвати з пропанолом-2. Хімічна структура одержаних сполук підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ-, ПМР- та хромато-мас-спектрів. В окремих випадках використані деріватографія та рентгеноструктурний аналіз. Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих адамантанвміщуючих амідованих похідних щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. За результатами проведених мікробіологічних досліджень для поглибленого вивчення рекомендовано N'-ноніламід N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти як потенційний протитуберкульозний лікарський засіб.

Ключові слова: адамантан, тіазол, оксамінова кислота, 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонові кислоти, аміди, синтез, протитуберкульозна активність.

1. Вивчена реакція амідування етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти алкіламінами, в результаті чого запропоновано препаративний метод одержання відповідних N'-R-заміщених амідів. Теоретично обгрунтована і експериментально підтверджена можливість протікання при цьому побічної реакції – утворення симетричних N,N'-діалкіламідів щавлевої кислоти.

2. На основі етилових ефірів відповідних хінолін-3-карбонових кислот та адамантанвміщуючих амінів здійснено синтез 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2- і адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.

3. Запропоновано простий та ефективний метод очистки нерозчинних у воді похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну від солей важких металів. Встановлена здатність таких речовин утворювати сольвати з пропанолом-2.

4. При підтвердженні хімічної будови синтезованих сполук використані дані елементного аналізу, спектроскопії ПМР, хромато-мас-спектрометрії, деріватографії та рентгеноструктурного аналізу.

5. Всі синтезовані адамантанвміщуючі аміди щавлевої і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (64 речовини) були піддані мікробіологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності, що дозволило в досліджуваному ряду сполук виявити певні закономірності зв’язку „структура – антимікобактеріальна дія”.

6. Для розширених біологічних випробовувань як потенційний протитуберкульозний засіб рекомендовано N'-ноніламід N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти, який проявляє високу активність по відношенню до Mycobacterium tuberculosis H37Rv і Mycobacterium tuberculosis Erdman. Встановлено, що будучи бактеріостатиком, ця сполука має низьку цитотоксичність і здатна інгібувати ріст мікобактерій в макрофагах.

7. Запропоновані методики ідентифікації та кількісного визначення N'-ноніламіду N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Махер Амер, Українець І.В, Горохова О.В. Вивчення будови N-ізопропіламіду N'-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміду щавлевої кислоти // Міжнародна конференція “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000): Тез. доповід., 2-5 жовтня 2000 р. — Харків, 2000. — С. 208

   Синтез и противотуберкулёзная активность N-замещенных амидов N'-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амида щавелевой кислоты / Махер Амер, О.В.Горохова, И.В.Украинец, С.Г.Леонова // Матеріали науково-практичної конференції “Вчені України – вітчизніний фармації”. — Х.: Вид-во НФАУ, 2000. — С. 28.

   Синтез, строение и противотуберкулезные свойства N'-алкиламидов N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты / И.В.Украинец, П.А.Безуглый, Махер Амер, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко, И.Ю.Петухова // Фізіологічно активні речовини. — 2001. — № 1 (31). — С. 17-21.

   Махер Амер, Українець І.В., Алексєєва Т.В. Синтез, будова та біологічні властивості адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // XIX Українська конференція з органічної хімії: Тез. допов., 11-14 вересня 2001 р. — Львів, 2001. — С. 300.

   N-(1-Adamantyl)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide / S.V.Shishkina, O.V.Shishkin, I.V.Ukrainets, Maher Amer, L.V.Sidorenko // Acta Crystallographica Section E. — 2001. — Vol. 57, Part. 04. — P. o414-o415.

   Синтез і протитуберкульозна активність N'-арилалкіл- та гетерилалкіламідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти / І.В.Українець, Махер Амер, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко, Т.В.Алєксєєва //Вісник фармації. — 2002. — № 3 (31). — С. 17-21.

   4-Оксихинолоны-2. 56. 4-(Адамантил-1)-тиазолил-2-амиды 1R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот – потенциальные противотуберкулезные средства / И.В.Украинец, Махер Амер, П.А.Безуглый, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко, А.В.Туров // Химия гетероцикл. соединений. — 2002. — № 5 . — С. 654-659.

   Махер Махмуд Ахмад Амер. “Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості ацильних похідних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну”. — Рукопис.

   Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2003.

   Розроблено препаративний метод одержання та здійснено синтез N'-алкілзаміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти. Теоретично обгрутована і експериментально підтверджена можливість утворення симетричних N,N'-діалкіламідів щавлевої кислоти при амідуванні етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти алкіламінами. Здійснено синтез N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2- та адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Запропоновано ефективний метод очистки таких сполук від солей важких металів. Показана здатність адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот утворювати сольвати з пропанолом-2. Хімічна структура одержаних сполук підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ-, ПМР- та хромато-мас-спектрів. В окремих випадках використані деріватографія та рентгеноструктурний аналіз. Вивчена протитуберкульозна активність всіх синтезованих адамантанвміщуючих амідованих похідних щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. За результатами проведених мікробіологічних досліджень для поглибленого вивчення рекомендовано N'-ноніламід N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти як потенційний протитуберкульозний лікарський засіб.

   Ключові слова: адамантан, тіазол, оксамінова кислота, 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонові кислоти, аміди, синтез, протитуберкульозна активність.

   Махер Махмуд Ахмад Амер. “Синтез, физико-химические и биологические свойства ацильных производных 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амина”. — Рукопись.

   Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. – Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2003.

   Диссертация посвящена синтезу, изучению физико-химических и биологических свойств адамантансодержащих амидов щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот.

   Изучены различные варианты ацилирования 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амина производными щавелевой кислоты. Показано, что наиболее рационально в данном случае использовать этоксалилхлорид. Детально исследована реакция амидирования этилового эфира N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты алкиламинами, в результате чего разработан препаративный метод получения и осуществлен синтез N'-алкилзамещенных амидов N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты. Кроме того, на основании полученных экспериментальных данных и квантово-химических расчетов теоретически обоснована возможность образования побочных продуктов рассматриваемой реакции – симметричных N,N'-диалкиламидов щавелевой кислоты.

   Осуществлен синтез N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2- и адамантил-1-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот. Предложен простой и эффективный метод очистки нерастворимых в воде производных 2-оксо-4-гидроксихинолина от солей тяжелых металлов с помощью дизамещенной соли этилендиаминтетрауксусной кислоты с триэтиламином.

   На примере адамантил-1-амида 1-изобутил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты обнаружена способность таких соединений образовывать сольваты с пропанолом-2 в соотношении 2:1. С помощью спектроскопии ПМР и рентгеноструктурного анализа определены особенности пространственного строения указанного сольвата, а методом дериватографии изучена его термическая устойчивость.

   В результате проведенных исследований получено около 70 неописанных в литературе соединений, структура которых подтверждена данными элементного анализа, ИК-, ПМР- и хромато-масс-спектров, а в некоторых случаях – рентгеноструктурным анализом.

   Изучено противотуберкулёзное действие 64 адамантансодержащих амидированных производных щавелевой и 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот, что позволило выявить в их структуре фрагменты, активно влияющие на проявление антимикобактериальных свойств. Изучена анти-ВИЧ- и противоопухолевая активность некоторых 4-(адамантил-1)-тиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот в отношении основных разновидностей злокачественных опухолей человека.

   По результатам микробиологического скрининга для углубленного фармакологического изучения в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения туберкулёзных микобактериозов, отобран N'-нониламид N-4-(адамантил-1)-тиазолил-2-оксаминовой кислоты. Разработаны методики идентификации и количественного определения субстанции этого соединения, которые могут быть использованы в дальнейшем при составлении аналитической нормативной документации.

   Ключевые слова: адамантан, тиазол, оксаминовая кислота, 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновые кислоты, амиды, синтез, противотуберкулёзная активность.