Анотація до роботи:

Парченко В.В. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, які містять ядро фурану. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ, 2006.

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук із потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою, антисудомною, противірусною активністю серед S-похідних 5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіону, встановлення закономірностей зв’язку „хімічна будова-біологічна дія” та відбір і рекомендування для поглиблених доклінічних випробувань найбільш активних сполук.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами УФ-, ІЧ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність методом тонкошарової хроматографії.

Для поглиблених доклінічних випробувань запропонований 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4-Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-хлорфенілетанон), який проявляє антисудомну активність та піперидиній 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, що має противірусний ефект. Для цих сполук розроблено та затверджено лабораторну методику добування, технічні умови, а для піперидиній 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблено проект аналітичної нормативної документації.

1. Проведено синтез нових сполук - 5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-алкілтіо-5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазолів, 3-алкілтіо-5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанолів, 2-(2-фурил)-6-арилтіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів, 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, солей, амідів, гідразидів, іліденгідразидів та 2-(фуран-2-іл)-5-ілідентіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи синтезу, вивчені фізико-хімічні, біологічні властивості та виявлені деякі закономірності фармакологічної дії від будови сполук. Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендований піперидиній 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, що виявляє високу противірусну активність та 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4-Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-хлорфенілетанон), який проявляє антисудомну активність.

2. Вивчення УФ- спектрів 5-(фуран-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону в розчинниках різної полярності дало змогу встановити наявність тіон-тіольної таутомерії у вищевказаної речовини. При цьому встановлено, що в нейтральному та кислому середовищі ця сполука знаходиться в тіонній формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення тіольної форми.

3. На основі квантово-хімічних розрахунків визначено направленість реакцій 5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів із галоїдними алканами, a-галогенкетонами і хлорацетатною кислотою.

4. Взаємодією 5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів з a-галогенкетонами синтезовано ряд 2-[5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, для яких вивчено відновлення карбонільної групи натрію боргідридом. Циклізацією 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів у середовищі концентрованої сульфатної кислоти отримано ряд 2-(2-фурил)-6-арилтіазоло-[3,2-в]-1,2,4-тріазолів.

5. Алкілуванням 5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів хлорацетатною кислотою отримані 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатні кислоти, естери отримані етерифікацією 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Вивчені реакції циклізації 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з карбонільними сполуками. Для 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот отримані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами. Визначені константи іонізації вищевказаних кислот.

6. Взаємодією естерів 2-[5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з амінами і гідразина гідратом синтезовано ряд амідів і гідразидів 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-[5-(фуран-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з альдегідами отримані відповідні іліденгідразиди.

7. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, УФ-, ІЧ -спектроскопії, ПМР-спектрометрії, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність методом тонкошарової хроматографії.

8. Фармакологічному скринінгу піддано 108 синтезованих нами сполук – S-похідних 5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD₅₀ знаходиться в межах 275-1790 мг/кг. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють протимікробну (77 з 108), діуретичну (18 з 70), депримуючу (25 з 79), антисудомну (2 з 25) та противірусну активність.

9. Встановлені деякі закономірності впливу замісників по атому сірки при С₃-атомі 1,2,4-тріазолового циклу, а також замісників при N₄ –та С₅-атомах 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

3-алкілтіо-5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазоли проявляють більш високу гостру токсичність і помірну протимікробну і діуретичну активність ніж 3-алкілтіо-5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазоли;

подовження вуглеводневого ланцюгу алкільного радикалу по атому сірки підвищує гостру токсичність 3-алкілтіо-5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазолів;

перехід від алкілпохідних до 2-[5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів супроводжується зменшенням токсичності сполук;

на протимікробну і діуретичну активність солей 2-[5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот впливає характер залишку катіону. Морфолінієві та піперидинієві солі 2-[5-(фуран-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот проявляють найвищу фармакологічну активність.

10. Для піперидиній 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетата та 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4-Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-хлорфенілетанона) розроблено і затверджено лабораторну методику добування, технічні умови, а для піперидиній 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату розроблено проект аналітичної нормативної документації.