Анотація до роботи:

Паршиков В.О. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1-R-4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Міністерство охорони здоров’я України, Харків, 2009.

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин діуретичної дії в ряду амідованих похідних 1-R-4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот. При цьому вивчено особливості перебігу в взаємодії естерів 4-хлор-2-оксохінолін-3-карбонових кислот з метиленактивними сполуками (ціанооцтовим естером, малононітрилом) та розроблений простий метод заміни хлору на метильну групу.

Знайдено найбільш оптимальні схеми отримання алкіламідів, анілідів та гетариламідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти та здійснено їх синтез. Для підтвердження будови синтезованих речовин використані елементний аналіз, спектроскопія ЯМР (включаючи методики COSY, HMQC і HMBC), мас- та хроматомас-спектрометрія, метод тонкошарової хроматографії, а також рентгеноструктурний аналіз. Вивчена діуретична активність всіх синтезованих амідованих похідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, що дало змогу виявити певні закономірності взаємозв’язку “структура – діуретична дія” та рекомендувати для подальшого поглибленого дослідження 4'-метоксианілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти як перспективний діуретичний засіб.

1. З метою виявлення нових біологічно активних речовин діуретичної дії розроблено декілька альтернативних шляхів одержання та здійснено синтез N-R-амідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти.

2. Вивчені особливості перебігу реакції заміщення атома хлору в 3-етокси-карбоніл-2-оксо-4-хлор-1,2-дигідрохінолінах на ціаноцтовий естер та малононітрил, на основі чого розроблено новий ефективний метод синтезу 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот.

3. Експериментально доведено, що першою стадією реакції етилових естерів 2-оксо-4-хлор-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот з малононітрилом у системі ДМСО/К₂СО₃ є утворення калієвих солей 4-диціанометил-3-етокси-карбоніл-2-оксо-1,2-дигідрохінолінів, кислотний гідроліз яких дає відповідні хінолінціанацетаміди. Показано, що в умовах лужного гідролізу ці сполуки несподівано легко трансформуються не в 4-метилхінолін-3-карбонові кислоти, а в 5-гідрокси-2,4-діоксо-2,3,4,6-тетрагідробензо[с]-[2,7]нафтиридин-1-карбонітрили.

4. Встановлено, що нездатність 1-аліл-4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолінів до кето-єнольної таутомерії не є перешкодою до галогенциклізації у 2-бромометил-5-метил-1,2-дигідрооксазоло[3,2-а]хіноліни при взаємодії з молекулярним бромом. Означена структурна особливість вирізняється тільки тим, що кінцеві оксазолохіноліни можна виділити лише у вигляді бромідів.

5. Комплексне застосування спектроскопії ЯМР з її спеціальними прийомами, зустрічного синтезу, мас- і хроматомас-спектрометрії, а також рентгено-структурного аналізу дозволило надійно підтвердити хімічну будову всіх синтезованих сполук.

6. Проведені фармакологічні випробовування сечогінних властивостей амідованих похідних 4-метил-2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти дозволили встановити цікаві структурно-біологічні закономірності. Знайдено практично нетоксичні сполуки з високою діуретичною дією.

7. Для подальших біологічних досліджень як потенційні діуретики рекомен-довані дуже близькі за будовою та властивостями 2,3-диметил-, 2- і 4-метокси-аніліди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти. На прикладі найбільш активного 4-метоксианіліду розроблені методики ідентифікації та визначення кількісного вмісту основної речовини, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. 4-Гидроксохинолоны-2. 114. Синтез и строение 6-R-5-гидрокси-2,4-ди-оксо-2,3,4,6-тетрагидробензо[с][2,7]нафтиридин-1-карбонитрилов / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, С.В. Шишкина // Химия гетероцикл. соед. – 2007. – № 5. – С. 726-735. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз спектральних досліджень).

   4-Гидроксихинолоны-2. 119. О реакции этиловых эфиров 1-R-2-оксо-4-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот с малононитрилом / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, С.В. Шишкина // Химия гетероцикл. соед. – 2007. – № 6. – С. 856-863. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз спектральних досліджень).

   4-Гидроксихинолоны-2. 129. Синтез и строение бромида 2-бромметил-4-карбокси-5-метил-1,2-дигидрооксазоло[3,2-a]хинолиния / И.В. Украинец,
   Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соед. – 2007. – № 10. – С. 1496-1503. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних досліджень).

   4-Гидроксихинолоны-2. 140. Синтез и диуретическая активность арил-алкиламидов 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, В.Н. Кравченко // Химия гетероцикл. соед. – 2008. – № 1. – С. 78-87. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та біологічних досліджень).

   4-Гидроксихинолоны-2. 142. Анилиды 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты как потенциальные диуретики / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, О.В. Набока // Химия гетероцикл. соед. – 2008. – № 2. – С. 239-245. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та біологічних досліджень).

   4-Гидроксихинолоны-2. 150. Эффективный синтез, строение и биологи-ческие свойства алкиламидов 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты / И.В. Украинец, Н.Л. Березнякова, В.А. Паршиков, О.В. Горохова // Химия гетероцикл. соед. – 2008. – № 12. – С. 1841-1848. (Особисто дисертантом зроблено: здійснено синтез, проведено аналіз результатів фізико-хімічних та біологічних досліджень).

   Березнякова Н.Л. Новый синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты / Н.Л. Березнякова, И.В. Украинец, В.А. Паршиков // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: матеріали 1-ї міжнар. наук.-практ. конф., Тернопіль, 6 квіт. 2006 р. – Тернопіль, 2006. – С. 4-5.

   Паршиков В.О. Синтез та будова 1-заміщених 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот / В.О. Паршиков, І.В. Українець, Н.Л. Березнякова // Матеріали 2-ї міжнар. наук.-практ. конф., м. Харків, 12-14 жовт. 2006 р. – Харків, 2006. – С. 24-25.

   Паршиков В.А. Исследование реакции 1-R-3-этоксикарбонил-2-оксо-4-хлор-1,2-дигидрохинолинов с малононитрилом / В.А. Паршиков,
   Н.Л. Березнякова, И.В. Украинец // Материалы XXI междунар. укр. конф. по орг. химии, г. Чернигов, 1-5 окт. 2007 г. – Чернигов, 2007. – С. 5.

   Вивчення діуретичної активності арилалкіламідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот / В.М. Кравченко, В.А. Рибак, В.А. Паршиков, К.В. Андреєва // Сьогодення та майбутнє фармації: тез. доп. всеукр. конгр. «Сьогодення та майбутнє фармації», м. Харків, 16-19 квіт. 2008 р. – Харків: Вид-во НФаУ, 2008. – С. 405.

   Паршиков В.А. Синтез и диуретическая активность алкиламидов 4-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты / В.А. Паршиков // VI Всеукраїнська конференція молодих вчених, студентів та аспірантів з актуальних питань хімії, м. Харків, 3-6 черв. 2008 р. – Харків, 2008. - С 75.

   Паршиков В.О. Синтез та діуретична активність анілідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти / В.О. Паршиков, Т.В. Алєксєє-ва, І.В. Українець // Тези доповідей «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів», Львів, 15-18 жовт. 2008 р. – Львів, 2008. – С. 96.