Анотація до роботи:

Нікітін В.О. Синтез, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних 2-R-4(3Н)хіназолону(тіону). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2007.

Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4(3Н)хіназолону та 2-R-4(3Н)хіназолінтіону з використанням методології традиційного органічного синтезу, фармакологічного скринінгу та регресійного аналізу.

Розроблено препаративні методики і одержано ряд нових 2-(R-фенілетеніл-2)-, 2-[4-(R₁-феніл)-3-R-бутадієн-1,3-іл-1]- та інших 2-R-4(3H)-хіназолонів, 2-(R-фенілетеніл-2)хіназолін-(3Н)-4-тіонів, 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-R¹-етан-(пропан-1)онів, a(b)-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх функціональних похідних.

Будова синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами (ПМР-, ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія), а їх чистота та індивідуальність визначалась за допомогою тонкошарової хроматографії та хромато-мас-спектрометрично.

Проведений фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет антирадикальної, антиоксидантної, гепатопротекторної, антиамнестичної, протигрибкової, протимікробної, протиракової активності та здатності впливати на окислювальну модифікацію білка. За результатами досліджень виділено групу перспективних високоактивних сполук.

Для досліджених сполук обчислено значення ряду дескрипторів та за допомогою регресійного аналізу знайдено кореляційні рівняння, що можуть бути використані для прогнозування біологічної активності елементів віртуальних бібліотек.

1. Розроблено препаративні методи і одержано ряд нових 2-(R-фенілетеніл-2)-, 2-[4-(R₁-феніл)-3-R-бутадієн-1,3-іл-1]- та інших 2-R-4(3H)-хіназолонів, 2-(R-фенілетеніл-2)хіназолін-(3Н)-4-тіонів, 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-R¹-етан-(пропан-1)онів, a(b)-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)карбонових кислот та їх функціональних похідних, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні властивості та біологічна активність. На основі досліджень кореляції „структура-активність” виділено 39 „сполук-лідерів” з високою антиоксидантною, антирадикальною, гепатопротекторною, антиамнестичною та протипухлинною дією.

2. Аналіз ПМР-спектрів дозволяє констатувати, що конденсація 2-метил-4(3Н)хіназолону та 2-метил-4(3Н)хіназолінтіону із ароматичними та гетероциклічними альдегідами перебігає стереоселективно із утворенням транс-ізомерів.

3. Вперше показано, що алкілування 4(3Н)-хіназолінтіонів фенацилгалогенідами супроводжується елімінацією сірки („сульфідне стиснення”), яке залежить від характеру та розміщення замісників в фенацилгалогенідах, температурного фактору та середовища.

4. Встановлено особливості протікання амінолізу та гідразинолізу ефірів a(b)-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)карбонових кислот, показані фактори, які впливають на дані процеси.

5. Проведений фармакологічний скринінг дозволив виявити „структури-лідери” із антиоксидантною (34), антирадикальною (13), гепатопротекторною (2), антиамнестичною (4) та протипухлинною (1) дією.

6. Детальне вивчення сполук 2.38 та 2.83 на моделях токсичного ураження печінки експериментальних тварин тетрахлорметаном показало наявність сильної гепатопротекторної активності, що засвідчило перспективність обраного напрямку досліджень та стало предметом патенту на корисну модель.

7. Результати регресійного аналізу вказують на те, що активність хіназолінів найчастіше залежить від енергії ван-дер-ваальсових взаємодій, вигину зв’язків та кутів, LogP, енергії ВЗМО, НВМО та заряду на атомі сірки. Одержані рівняння дають змогу прогнозувати силу біологічної дії певних рядів сірковмісних хіназолінів.

Публікації автора:

1. Нікітін В.О., Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф. Синтез деяких похідних 2-метил-4(3Н)хіназолону, їх фізико-хімічні та біологічні властивості // Фармаком. - 2005. - №1. - С. 74-80. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

2. Search for substances with antioxidant and antiamnestic activities among 2-substituted 4-(3H)quinazolones / S. Kovalenko, I. Belenichev, V. Nikitin, A. Karpenko // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2003. - Vol. 60. - №4, Р. 275-279. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

3. Взаємозв'язок антирадикальної активності із квантовохімічними та іншими параметрами сірковмісних хіназолінів / Ю.І.Губський, В.О. Нікітін, С.І.Коваленко, І.Ф.Бєленічев, Є.Л.Левицький, А.І. Авраменко // Медична хімія. - 2005. - Т.7, №3. - С. 49-54. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних статистичних досліджень, підготував статтю до друку).

4. Пошук сполук з протимікробною та протигрибковою активністю серед похідних 4-тіо(гідразино)хіназоліну та їх конденсованих аналогів / С.І. Коваленко, Ю.М.Максімов, І.Ф.Белєнічев, О.В.Карпенко, В.О.Нікітін, О.Ю.Воскобойник, Н.О. Вринчану, Н.О.Нестерова, Л.М. Антипенко / Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №1. - С. 153-158. (Дисертант виконав частину хімічного експерименту, підготував статтю до друку).

5. Синтез та фізико-хімічні властивості a(b)-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)карбонових кислот / В.О. Нікітін, С.І. Коваленко, А.І. Авраменко, І.Ф. Бєленічев, Р.С.Синяк // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. – Запоріжжя, 2006.– Випуск XIV.– С. 52-56. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних, спектральних та статистичних досліджень, підготував статтю до друку).

6. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-(2-R-хіназолін-4-ілтіо)-1-R¹-етанонів та пропан-1-онів / В.О. Нікітін, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, Ю.М. Максімов, Н.О. Вринчану // Фармаком. - 2006. - №1/2. – С.122-129. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

7. Антиоксидантна активність та її взаємозв'язок із квантовохімічними та іншими параметрами сірковмістних хіназолінів / Ю.І.Губський, В.О. Нікітін, С.І.Коваленко, І.Ф.Бєленічев, Є.Л.Левицький, А.І. Авраменко, О.М.Марченко // Медична хімія. - 2006.- Т. 8. - №3. - С. 7-15. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз статистичних даних, підготував статтю до друку).

8. Антиоксидантна та гепатопротекторна активність деяких похідних (3Н)-хіназолін-4-тіону та [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіону / Ю.І. Губський, І.Ф.Белєнічев, С.І.Коваленко, Є.Л.Левицький, В.О.Нікітін, О.В. Карпенко, О.М.Марченко, А.І.Авраменко, C.В.Павлов, Л.М.Антипенко // Медична хімія. - 2006. – Т.8, №2. - С.5-12. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та статистичних досліджень, підготував статтю до друку).

9. Дослідження геномозахисної дії S-вмісних хіназолінів та піримідохіназолонів за умов in vitro / Ю.І.Губський, І.Ф.Беленічев, Е.Л.Левицький, Г.Г. Горюшко, О.М. Марченко, С.І.Коваленко, І.С.Татянченко, Л.П. Бабенко, А.М. Величко, В.О.Нікітін // Современные проблемы токсикологии.- 2006. - №1. - С.47-52. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту).

10. Деклараційний патент на корисну модель № 16242 України МПК С07Д 239/72, А61Р 1/16, А61Р 39/06. 2-(хіназолін-4-ілтіо)бутанова кислота, що проявляє антирадикальну, антиоксидантну та гепатопротективну активність / Нікітін В.О., Авраменко А.І., Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф., Губський Ю.І., Левицький Є.Л., Горюшко Г.Г. (UA). - № u2006 05441; Заявлено 18.05.2006; Опубл. 17.07.2006, Бюл. № 7.

11. Карпенко А.В., Никитин В.А., Оумлил Хасан. Экспериментальное изучение ноотропного действия некоторых производных 2-метил-4-(3Н)-хиназолона, 4-тиохиназолина // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених „Актуальні проблеми клінічної, експериментальної та профілактичної медицини”. - Донецьк, 2002. - С. 83-84.

12. Влияние производных хиназолин-4-тиона и 4-гидразинохиназолина на картину судорог и показатели свободно-радикального окисления в тканях мозга экспериментальных животных / В.В. Дунаев, И.А. Мазур, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, Н.А. Нестерова, А.В. Карпенко, В.А. Никитин // Сб. тез. 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". - 2003. - М. - Ч.I.- С. 171.

13. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Нікітін В.О. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних хіназоліну. // Мат. VII Міжнарод. мед. конгр. студентів та молодих вчених. - Тернопіль, 2003. - С. 258.

14. Пошук сполук з антиоксидантною активністю серед похідних 4-гідразино-(тіо)хіназоліну та їх 2-R-заміщених на основі результатів компютерного прогнозування / С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, Н.О. Нестерова, І.А. Мазур, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін // Тез. доп. III Міжнар. наук.-практ. конф. "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія". - Харків, 2003. - С. 148.

15. Synthesis and transformations in 2-R-quinazolil-4-thiones / S.I. Kovalenko, N.A. Nesterova, I.A. Mazur, A.V. Karpenko, V.A. Nikitin, I.F. Belenichev // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2003). - Харків (September 30 – October 3), 2003. - Р. 42.

16. Purposeful search of substances with cerebroprotective activity among 2-R-quinazolin-4-thiones and 4-hydrazinoquinazolines on the base of computer prediction / S. Kovalenko, I. Belenichev, A. Karpenko, V. Nikitin, N. Nesterova // XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Tech-nikow Przemyslu Chemicznego. - Lublin, 2003. - T. II, Sekcje S6-S12. - P. 955.

17. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразино-хіназоліну та його конденсованих аналогів / Н.О. Нестерова, О.В. Карпенко, В.О. Нікітін, І.В. Сидорова, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Тез. I Міжнарод. наук.-практ. конф. "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Тернопіль, 2004. - С. 47-49.

18. Нікітін В.О., Коваленко С.І., Белєнічев І.Ф. Конденсація 2-метил-4(3Н)-хіназолону з карбонільними сполуками. // Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. „Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”. - Харків, 2003. - С. 57.

19. Ніктін В.О. Деякі особливості алкілування 4-тіохіназоліну та його похідних // Тез. доп. ІІІ Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Харків, 2005. - С. 57.

20. Никитин В.А., Коваленко С.И. Комбинаторная библиотека на основе 2-R-хиназолин-4-она(тиона) // Тез. доп. XX Укр. конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В.Богатського. - Одеса, 2004. - С. 539.

21. Нікітін В.О., Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф. Стратегія пошуку БАР серед сірковмісних похідних хіназоліну // Мат. VI Національного з’їзду фармацевтів України. - Харків, 2005. - С. 99.

22. Пошук сполук з протираковою активністю серед похідних хіназоліну / Коваленко С.І., Нікітін В.О., Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О. // Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики". - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.– Запоріжжя, 2006.– Випуск XV.– Т. 1. - С. 212-214.

23. Нікітін В.О., Коваленко С.І. Електронні ефекти замісника та їх вплив на реакційну здатність 2-R-4(3Н)хіназолонів та 2-R-4(3Н)хіназолінтіонів // Мат. 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. – Тернопіль, 2006. – С.19-20.