Анотація до роботи:

Шиньова Н.В. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості
N,N’- дизаміщених 2,3-діоксо-1,4-діазинів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ, 2009.

Проведено синтез та отримано протисудомні засоби серед похідних N,N'-дизаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів.

Розроблено метод синтезу похідних 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону внутрішньомолекулярною циклізацією 2,2-диметоксиетиламідів оксанілових кислот, отриманих ацилюванням анілінів діетилоксалатом з наступним амінуванням.

Здійснено алкілування 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону бензилхлоридами в розчині диметилформаміду. Синтезовано 1,4-дизаміщені 2,3-діоксо-1,4-дигідропіразини взаємодією 1-заміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів з арил(арилалкіламідами) хлороцтової кислоти в присутності карбонату калію.

Структуру синтезованих сполук підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, та ЯМР ¹Н-спектроскопії.

Протисудомну активність синтезованих сполук було спрогнозовано за допомогою програми PASS. За результатами фармакологічного скринінгу виявлено, що 3,4-диметоксифеніламід-4-[(3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-їл]оцтової кислоти проявляє високу протисудомну дію, яка перевищує таку депакіну. Цю речовину запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження, та на субстанцію розроблено проект АНД.

1. З метою пошуку нових потенційних протисудомних засобів здійснено цілеспрямований синтез ряду нових речовин — похідних N-феніл-N’-бензилзаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів та анілідів 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл-оцтових кислот, для яких розроблено препаративні методики синтезу, структуру підтверджено даними елементного аналізу та спектральними даними, вивчено фізико-хімічні та біологічні властивості, виявлені деякі закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук. Для поглибленого дослідження запропоновано 3,4-диметоксифеніламід-4-[ (3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти, що виявив високу протисудомну активність.

2. Синтезовано напівпродукти синтезу – етилові естери оксанілових кислот та їх 2,2-диметоксиетиламіди, встановлено оптимальні умови їх одержання.

3. Розроблено препаративну методику синтезу 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону внутрішньомолекулярною термічною циклізацією 2,2-диметоксиетиламідів оксанілових кислот в диметилформаміді. Здійснено дериватографічне дослідження поведінки вихідних речовин в умовах сухого нагріву.

4. Розроблено метод синтезу 1-бензилпохідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону з використанням як вихідних речовин етилових естерів малонанілових кислот без виділення напівпродуктів – 2,2-диметоксиетиламідів.

5. Вивчено умови алкілування 1-арил-1,4-дигідропіразин-2,3-діону бензилхлоридами. Встановлено, що ця реакція не вимагає додаткових реагентів при її проведенні у диметилформаміді.

6. Взаємодією 1-заміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів з арил(арилалкіламідами) хлороцтової кислоти в присутності карбонату калію синтезовано відповідні 1,4-дизаміщені 2,3-діоксо-1,4-дигідропіразини.

7. Будову синтезованих сполук доведено даними елементного аналізу, УФ, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

8. Комп’ютерний прогноз фармакологічної активності синтезованих речовин за допомогою програми PASS підтвердив, що синтезовані речовини є перспективними протисудомними та нейротропними агентами. На основі віртуального скринінгу сплановані фармакологічні дослідження синтезованих речовин.

9. Фармакологічний скринінг синтезованих речовин показав, що синтезовані речовини виявляють слабкий захисний ефект на аудіогенній моделі судом. На кордіаміновій моделі судом протисудомний ефект ряду досліджуваних речовин перевищив препарат порівняння – вальпроат натрію.

10. Встановлено, що найбільш перспективним для прояву антиконвульсантних властивостей в синтезованій групі речовин є наявність у піразиновому кільці гліцинамідного залишку. Додатковим сприятливим фактором для посилення протисудомного ефекту є наявність метоксигруп в фенільному та анілідному залишках.

11. За результатами фармакологічного скринінгу для поглибленого вивчення рекомендовано 3,4-диметоксифеніламід-4-[ (3,4-диметоксифеніл)-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл]оцтової кислоти, для якого розроблено проект АНД.

Публікації автора:

1. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості N-феніл-N’-бензилзаміщених 1,4-дигідропіразин-2,3-діонів / В. А. Георгіянц, Н. В. Шиньова, Л. О. Перехода, С. М. Коваленко // Вісник фармації. – 2006. - № 4 (48). – С. 3-7. (Особистий внесок – здійснення експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті)

2. Синтез похідних оксанілових кислот як напівпродуктів у синтезі біологічно активних речовин / В. А. Георгіянц, Н. В. Шиньова, Л. О. Перехода, І. А. Сич // Медична хімія. – 2007. – Т.9, № 2. – С. 82-86. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті)

3. Георгіянц В. А. Синтез та фізико-хімічні властивості анілідів (арилалкіламідів) 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл-оцтових кислот / В. А. Георгіянц, Н. В.Шиньова, Л. О. Перехода // Медична хімія. – 2008. – Т. 10, №4. – С.85-90. (Особистий внесок – здійснення експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті)

4. Синтез нових похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону – перспективних біологічно активних речовин / В. А. Георгіянц, Н. В. Шиньова, Л. О. Перехода, О. В. Заремба // Український вісник психоневрології. – 2006. – Вип 2 (47). – С. 105-108. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті)

5. Георгіянц В. А. Синтез біологічно активних речовин на основі амідів оксанілових кислот / В. А. Георгіянц, Н. В. Шиньова, І. А. Сич // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: VI Нацональний з’їзд фармацевтів України, 28-30 вер. 2005 р.: матеріали з’їзду. – Х., 2005. – С. 72-73. (Особистий внесок – виконання експериментальних досліджень, обробка та аналіз експериментальних даних, написання тез)

6. Георгіянц В. А. Хімічна модифікація етилових ефірів оксанілових кислот у біологічно активні речовини / В. А. Георгіянц, Н. В. Шиньова, В. В. Гриненко // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: II Міжнар. наук.-практ. конф., 12-13 жовт. 2006 р.: матеріали конф. – Х., 2006. – С. 11-12. (Особистий внесок – здійснення експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, написання тез)

7. Пошук нових потенційних протисудомних засобів серед похідних 2-гідроксималонанілової кислоти, 1,2,3-триазолу та 2,3-дигідропіразину / В. А. Георгіянц, С. В. Плис, Н. В. Шиньова, В. В. Гриненко // Ліки та життя. Аптека 2005: науково-практична конф., 15-18 лют. 2005 р.: матер.конф. – К, 2005. – С. 108-109. (Особистий внесок – проведення експерименту, обробка результатів дослідження, написання тез)

8. Цілеспрямований пошук нових біологічно активних речовин на основі метиленактивних сполук / П.О. Безуглий, В.А. Георгіянц, Амжад Абу Шарк, В.В. Гриненко, Г.І. Гашко, Н.В. Шиньова // Клінична фармація в Україні: VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 15-16 лист. 2007 р.: матеріали конф. – Х., 2007. – С. 16. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, написання тез)

9. Шиньова Н. В. Синтез і протисудомна активність 1-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]-N'-бензилзаміщених-1,4-дигідропіразин-2,3-діонів. / Н. В. Шиньова // Працюємо, творимо, презентуємо: 76 міжвузівська наукова конф. студентів та молодих вчених з міжнародною участю, 26-27 квіт. 2007 р.: тези доп. – Івано-Франківськ, 2007. – С. 209-210. (Особистий внесок – здійснення синтезу об’єктів дослідження, узагальнення отриманих результатів, написання тез)

10. Шиньова Н.В. Пошук біологічно активних сполук в ряду N–феніл-N’-R-карбамоїлметил-1,4-дигідропіразин-2,3-діонів / Н. В. Шиньова //ХІ Ювілейний міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 10-12 трав. 2007р.: матеріали конгр. – Тернопіль, 2007. – С.280. (Особистий внесок – здійснення синтезу об’єктів дослідження, узагальнення отриманих результатів, написання тез)

11. Шиньова Н. В. Протисудомна активність похідних 1,4-дигідропіразин-2,3-діону / Н. В. Шиньова, Т.Л. Рибальченко // Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації: 70 міжнародна науково-практична конф. молодих вчених, 9-11 квіт. 2008р.: матеріали конф. – Донецьк, 2008. – С. 274. (Особистий внесок – проведення експерименту, узагальнення отриманих результатів , написання тез)