Анотація до роботи:

Гриненко В.В. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія – Національний фармацевтичний університет, Міністерство охорони здоров’я України, Харків, 2008.

Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук серед похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот та встановленню закономірностей залежності структура – активність у ряду синтезованих сполук.

Розроблено препаративні методики синтезу і одержано ряд нових похідних N-заміщених амідів та b-N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.

Структура синтезованих сполук підтверджена фізико-хімічними методами (УФ-, ІЧ-, ЯМР ¹Н-спектроскопія).

Проведено фармакологічний скринінг синтезованих сполук на виявлення анальгетичної, протизапальної та антиоксидантної активності з урахуванням отриманих даних прогнозу фармакологічної активності. За результатами досліджень відібрано перспективну антиоксидантну сполуку з метою подальшого вивчення та впровадження – 2-хлорбензиламід 2-гідроксималонанілової кислоти. Для цієї сполуки розроблено хімічні та фізико-хімічні методи ідентифікації, кількісного визначення та випробування на чистоту.

1. Синтезовано нову групу біологічно активних речовин на основі 2-амінофенолу, щавлевої та малонової кислот.

2. Розроблено препаративні методи синтезу вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот – ацилюванням 2-амінофенолу діетилоксалатом та діетилмалонатом відповідно.

3. Встановлено, що напрямок перебігу реакції ацилювання 2-амінофенолу діетилоксалатом та діетилмалонатом залежить від температурного режиму. Виділено та встановлено структуру інших продуктів ацилювання – 1,4-бензоксазин-2,3-діону, та симетричних діанілідів щавлевої та малонової кислот, що утворюються при більш високих температурах.

4. Розроблено препаративні методи синтезу похідних 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислоти

5. Амінуванням вихідних етилових естерів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислоти синтезовано відповідні N-R-заміщені аміди. Експериментальними даними доведено, що взаємодія вихідних естерів з більш слабкими нуклеофілами – діалкіламінами та ариламінами не відбувається.

6. Цільові діалкіл- та ариламіди 2-гідроксіоксанілової кислоти синтезовано з використанням як вихідної речовини 1,4-бензоксазин-2,3-діону, для якого розроблено препаративний метод синтезу.

7. Гідразинолізом вихідних етилових естерів синтезовано відповідні гідразиди. Наступне ацилювання синтезованих гідразидів галогенангідридами або ангідридами аліфатичних та ароматичних кислот приводить до -N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової та 2-гідроксималонанілової кислот.

8. Структура синтезованих речовин доведена даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

9. Фармакологічному скринінгу речовин передував логіко-структурний аналіз та комп’ютерний прогноз фармакологічної активності, на основі якого фармакологічні дослідження були спрямовані на предмет виявлення анальгетичної, протизапальної та антиоксидантної активності.

10. За результатами фармакологічного скринінгу встановлено, що синтезовані речовини є малотоксичними або практично нетоксичними речовинами. За анальгетичною та протизапальною активністю деякі речовини наближаються до референс-препаратів.

11. За результатами вивчення антиоксидантної активності 2-хлорбензиламід 2-гідроксималонанілової кислоти рекомендовано для поглибленого фармакологічного вивчення. Для даної речовини розроблено методи стандартизації, які покладено в основу проекту аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. Ацилирование орто-(пара)-замещенных ароматических аминов производными малоновой кислоты / П.А. Безуглый, В.И. Трескач, И.В. Украинец и др. // Журн. орган. химии. – 1991. – Т. 27, вып. 7. – С. 1410-1413. (дисертантом здійснено експериментальну частину по дослідженню похідних 2-амінофенолу)

2. Синтез та фармакологічна активність -N-ацилгідразидів 2-гідроксималонанілової кислоти / П.О.Безуглий, В.А.Георгіянц, В.В.Гриненко, С.М.Дроговоз // Фармацевтичний журнал. – 2003. - № 6. – С. 36-41 (дисертантом здійснено синтез речовин, аналіз та узагальнення даних спектральних та фармакологічних досліджень).

3. Синтез та фармакологічна активність b-N-ацилгідразидів 2-гідроксіоксанілової кислоти / П.О. Безуглий, В.А. Георгіянц, В.В. Гриненко, І.А. Сич // Запорожский мед. журн. – 2004. – Т. 2, № 6. – С. 30-32. (дисертантом здійснено синтез речовин, аналіз та узагальнення даних спектральних та фармакологічних досліджень).

4. Синтез та фармакологічна активність N-R-заміщених амідів 2-гідроксималонанілової кислоти / П.О.Безуглий, В.А.Георгіянц, В.В.Гриненко, Н.В.Гарна // Ліки України. – 2005. - № 9 (98) (Додаток). – С. 126-129 (дисертантом здійснено синтез речовин, аналіз та узагальнення даних спектральних та фармакологічних досліджень).

5. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості N-заміщених амідів 2-гідроксіоксанілової кислоти / П.О. Безуглий, В.А. Георгіянц, В.В. Гриненко, Н.В. Гарна // Журн. орган. та фармац. хімії. – 2007. – Т. 5, № 3 (19). – С. 7.11. (дисертантом здійснено синтез речовин, аналіз та узагальнення даних спектральних та фармакологічних досліджень).

6. Пат. на винахід 75491 України, МПК А61К 31/03, 31/16, 31/22, С07С 231/00. 2-Хлорбензиламід 2-гідроксималонанілової кислоти, що проявляє антиоксидантну активність / П.О. Безуглий, В.В. Гриненко, В.А. Георгіянц та ін.; НФаУ. – № 20040605045; заявл. 25.06.04; опубл. 17.04.06, Бюл. № 4.

7. Фармакологічна активність -N-ацилгідразидів 2-гідроксималонанілової та 2-гідроксиоксанілової кислот / П.О.Безуглий, В.А.Георгіянц, В.В.Гриненко, С.М.Дроговоз // у зб. “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” – Мат. Науково-практ. конф. з міжнар. Участю. Тернопіль, 14-15 вересня 2004 р. – Тернопіль.: Укрмедкнига. – 2004. – С. 9-11.

8. Дослідження фармакологічних властивостей N-заміщених амідів 2-гідроксималонанілової та 2-гідроксиоксанілової кислот / П.О.Безуглий, В.А.Георгіянц, В.В.Гриненко, С.М.Дроговоз // Ліки України. – 2004. - № 9 (86) (Додаток). – С.156

9. Пошук нових потенційних протисудомних засобів серед похідних 2-гідрокисмалонанілової кислоти, 1,2,3-триазолу та 2,3-дигідропіразину / Георгіянц С.В. Плис С.В. Шиньова Н.В. Гриненко В.В. // У зб. “Ліки та життя. Аптека 2005”. Мат наук. Конф. 15-18 лютого 2005, м.Київ. – с. 108-109

10. Амиды 2-гидроксималонаниловых кислот – новая группа перспективных антиоксидантов / Безуглый П.А., Георгиянц В.А., Гриненко В.В., Гарная Н.В. // «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України” – Мат. VI Національного з’їзду фармацевтів України, 28-30 вересня 2005 р. м.Харків. – С.61-62.

11. Георгіянц В.А., Шиньова Н.В., Гриненко В.В. Хімічна модифікація етилових ефірів оксанілових кислот у біологічно активні речовини // В сб. «Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок” Тези доп. II міжнародної науково-практ. конф. (12-13 жовтня 2006 р.) – Х.: Вид-во НФаУ, 2006. – С. 11-12.

12. Цілеспрямований пошук нових біологічно активних речовин на основі метиленактивних сполук / П.О.Безуглий, В.А.Георгіянц, Амжад абу Шарк, В.В.Гриненко, Г.І.Гашко, Н.В.Шиньова // В кн.”Клінічна фармація в Україні” – Мат. VII Всеукр. Наук.-практ.конф. з міжнар. участю, Харків, 15-16 листопада, 2007. – С. 16.