Анотація до роботи:

Глущенко А. В. Синтез, фізико-хімічні властивості та протисудомна активність похідних 1-арил-4-R-5-метил(аміно)-1,2,3-триазолу(1Н). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ, 2009.

Здійснено цілеспрямований синтез потенційних антиконвульсантів в ряду 1-арил-4-R-5-метил(аміно)-1,2,3-триазолу(1Н). Розроблено препаративні методи синтезу нових БАР: анілідів 1-R-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти – взаємодією амідів ацетооцтової кислоти з арилазидами в умовах гомогенного основного каталізу, 1-R-5-метил-4-арилсульфоніл-1,2,3-триазолів(1Н) – дією арилазидів на арилсульфонілацетони в системі метанол/ метилат натрію, 1-R-4-арилсульфоніл-5-аміно-1,2,3-триазолів(1Н) – реакцією арилсульфонілацетонітрилів з ароматичними азидами. Здійснено термічну ізомеризацію 5-амінопохідних у 5-ариламінопохідні. Структуру підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ЯМР¹Н-спектроскопії, а їх індивідуальність – методом тонкошарової хроматографії. Для вивчення можливої залежності «структура-активність» методом ВЕРХ визначено коефіцієнти утримання синтезованих речовин як аналогів коефіцієнту ліпофільності. Встановлено, що величина протисудомної активності з високим рівнем достовірності корелює з розрахованим коефіцієнтом ліпофільності (r=0,89).

Фармакологічний скринінг виявив ряд перспективних антиконвульсантів – 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(4'-метилфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 3-хлор-4-метиланілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти та сполук зі значною ноотропною дією – 2,4-диметиланілід 1-(4'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 2,4-диметиланілід 1-(3',4'-диметилфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 4-метиланілід 1-(4'-метилфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти.

На найбільш активну речовину – 3-хлор-4-метоксіаніліду 1-(2’-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, яку обрано перспективною для поглиблених фармакологічних досліджень, розроблено проект АНД.

1. Здійснено цілеспрямований синтез ряду нових речовин – похідних 1-R-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 1-арил-4-арилсульфоніл-5-метил-1,2,3-триазолу(1Н), 1-арил-4-(п-алкілфенілсульфоніл)-5-аміно-1,2,3-триазолу(1Н) та продуктів термолізу останніх, для яких розроблено препаративні методики синтезу, даними елементного аналізу та спектральними даними підтверджено структура, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості, виявлені деякі закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук, знайдено кореляційну залежність величини протисудомної активності від коефіцієнту ліпофільності. Для поглибленого дослідження запропоновано 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, що виявив високу антиконвульсивну активність.

2. Розроблено препаративний метод синтезу ариламідів 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот взаємодією відповідних амідів ацетооцтової кислоти з арилазидами в умовах основного гомогенного каталізу.

3. Взаємодією арилазидів з арилсульфонілацетонами одержано ряд 1-арил-5-метил-4-арилсульфоніл-1,2,3-триазолів(1Н). Встановлено, що для однозначного перебігу реакції і для утворення енолят-аніону оптимальним є використання системи метанол-метилат натрію.

4. Встановлено особливості перебігу взаємодії арилсульфонілацетонітрилів з арилазидами, в результаті чого синтезовано ряд 5-амінопохідних 4-арилсульфоніл-1,2,3-триазолу(1Н).

5. Експериментально доведено, що синтезовані 1-арил-4-арилсульфоніл-5-аміно-1,2,3-триазоли(1Н) здатні до термічної ізомеризації в умовах перегрупування Димрота, в результаті чого синтезовано 5-ариламінопохідні. Перебіг реакції підтверджено даними ЯМР¹Н-спектроскопії та дериватографічно.

6. Структуру всіх синтезованих речовин доведено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії, а їх індивідуальність – методом тонкошарової хроматографії. Для вивчення можливої залежності «структура-активність» методом ВЕРХ визначено коефіцієнти утримання синтезованих речовин як аналоги коефіцієнту ліпофільності.

7. На основі комп’ютерного прогнозу біологічної активності синтезованих речовин сплановано фармакологічний скринінг, який дозволив виявити ряд речовин з високою ноотропною та протисудомною активністю – 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(4'-метилфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, 3-хлор-4-метиланілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти.

8. Встановлено, що заміна карбамідної групи у 4 положенні триазольного кільця на сульфонільну призводить до зменшення протисудомної активності, як і заміна метильного радикалу на аміногруппу – у 5 положенні. Такі ж закономірності спостерігаються для ноотропної активності. Посиленню здатності до антагонізму з судомними отрутами сприяє наявність замісників у анілідному залишку – атому хлору у 3 положенні та метильної або метоксигрупи у 4 положенні.

9. В досліджуваному ряду сполук з високим рівнем достовірності (r=0,89) знайдено кореляційну залежність величини протисудомної активності від коефіцієнту ліпофільності.

10. За результатами фармакологічного скринінгу 3-хлор-4-метоксіанілід 1-(2'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонової кислоти, який має виражену протисудомну активність, був обраний як найбільш перспективний для поглиблених досліджень. Для цієї речовини розроблено проект АНД.

Публікації автора:

1. Синтез, фізико-хімічні та фармакологічні властивості похідних 1-арил-5-метил-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонової кислоти / В. А. Георгіянц, А. В. Глущенко, Л.О. Перехода, О. В. Заремба // Запорож. мед. журн. – 2007. – №3(42). – С. 91-94. (Особистий внесок – здійснення синтетичної частини експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

2. Георгіянц В. А. Синтез нових потенційних антиконвульсантів у ряду похідних 1-арил-4-(п-бромфенілсульфоніл)-5-метил-1,2,3-триазолу(1Н) / В. А. Георгіянц, А. В. Глущенко, Л. О. Перехода // Вісник фармації. – 2007. – № 2(50). – С. 3-6. (Особистий внесок – здійснення синтезу об’єктів дослідження, аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

3. Синтез нових потенційних антиконвульсантів у ряду похідних 1-арил-4-(n-алкілфенілсульфоніл)-5-аміно-1,2,3-триазолу(1Н) / В. А. Георгіянц, А. В. Глущенко, Л. О. Перехода, С. М. Коваленко // Журнал орг. та фарм. хімії. – 2008. – Т. 6, Вип. 3(23). – С. 44-47. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті ).

4. Синтез нових потенційних антиконвульсантів в ряду метоксианілідів 1-арил-5-метил-1,2,3-триазол(1Н)-4-карбонових кислот / В. А. Георгіянц, А. В. Глущенко, Л. О. Перехода, С. М. Коваленко // Укр. вісник психоневрології. – 2006. – Т. 14, Вип. 2(47). – С. 102-105. (Особистий внесок – виконання синтетичної частини експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка статті).

5. Цілеспрямований синтез потенційних протисудомних засобів серед похідних 1-заміщених 1,2,3(1Н)-триазолу / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: II Міжнар. наук.-практ. конф., 12-13 жовт. 2006 р.: матеріали конф. – Х., 2006. – С. 11. (Особистий внесок – здійснення синтезу об’єктів дослідження, узагальнення отриманих результатів, підготовка тез).

6. Георгіянц В. Цілеспрямований пошук антиконвульсантів в ряду 1-R-5-метил-1,2,3-триазол-(1Н)-4-карбоксамідів / В. Георгіянц, А. Глущенко // XI ювілейний міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 10-12 трав. 2007 р.: матеріали конгр. – Тернопіль, 2007. – С. 252.(Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка тез).

7. Сучасні підходи до цілеспрямованого пошуку антиконвульсантів в ряду похідних 1-заміщених 1,2,3-триазолів(1Н) / В. А. Георгіянц, Л. О. Перехода, С. В. Плис, А. В. Глущенко // Клінична фармація в Україні: VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 15-16 лист. 2007 р.: матеріали конф. – Х., 2007. – С. 22. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних, підготовка тез).