Анотація до роботи:

Чупахіна Т.О. Синтез і медико-біологічні властивості O-, S- і N-глікозидів N-ацетилглюкозаміну та їх похідних. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. – Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена рішенню важливого для біоорганічної хімії наукового завдання – розробці методично простого доступного способу побудови 1,2-транс-глікозидного зв'язку в 2-ацетамідо-2-дезокси-D-глюкозі, синтезу з використанням розробленого підходу широкого кола О-, S- і N--D-глюкозамінідів і вивченню їх медико-біологічних властивостей. Запропоновано використання міжфазної каталітичної системи «тверде тіло – органічний розчинник», що відрізняється м'якими, не деструктивними умовами глікозилювання. На модельній реакції глікозилювання фенолу -D-глюкозамінілхлоридом виявлені фактори, що визначають маршрут реакції глікозилювання, умови і причини утворення побічних продуктів. Зіставлені каталітичні властивості тринадцяти різних краун-етерів. У реакціях з різноманітними О-, S- і N-нуклеофілами, з використанням розробленого способу синтезу отримані ароматичні і гетероароматичні глюкозамініди, глікозиди похідних гідроксиламіну, глікозильні естери і О-алкілглікозиди. Запропоновано шляхи трансформації N-глюкозамініл-оксисукциніміду в похідні гідроксамової кислоти і відповідні глікозиламіни. Здійснене послідовне глікозилювання гідроксибензальдегідів і окиснення отриманих формілфенілглікозидів у карбоксифенілглікозиди. Синтезовані кон'югати карбоксифенілглікозидів з амінокислотами і тріптаміном. Досліджений вплив широкого ряду глюкозамінідів на зростання і біолюмінесценцію морських бактерій, що світяться – Vibrio fisheri і Photobacterium leiognathi Sh1. Показано, що біологічний ефект глікозидів визначається ліпофільністю, природою глікозидного зв’язку і положенням замісників в ароматичному ядрі арилглікозидів. Встановлена психотропна, антіульцерогенна і протизапальна активність глікозидних похідних саліцилової кислоти.

У дисертації успішно вирішене актуальне наукове завдання хімії вуглеводів: на основі розробленого способу побудови 1,2-транс-глікозидного зв'язку в 2-ацетамідо-2-дезокси-D-глюкозі синтезований широкий ряд -D-глюкозамінідів з агліконами різної природи, здійснена їх хімічна модифікація, вперше отримані дані по протизапальній, психотропній, бактерицидній активності синтезованих сполук, що свідчить про перспективність продовження досліджень в даному напрямі.

1. Вперше в модельній міжфазній («тверде тіло – органічний розчинник») реакції глікозилювання фенолу 2-ацетамідо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси--D-глюкозамінілхлоридом оптимізовані умови проведення процесу, виявлені фактори, що визначають конверсію субстрату, вихід цільового глікозиду і склад продуктів реакції. Кращі виходи фенілглюкозамініду досягаються в ацетонітрилі або киплячому дихлорметані при молярному співвідношенні -D-глюкозамінілхлорид:фенол: K₂CO₃:15К5 = 1:1:4,5:0,2. Зіставлені каталітичні властивості тринадцяти краун-етерів різної природи, які в більшості випадків залежать від структурних особливостей макроциклів.

2. Маршрут каталітичної міжфазної («твердий K₂CO₃ – органічний розчинник») реакції -D-глюкозамінілхлориду з різними нуклеофілами і виходами цільових продуктів поряд з факторами, що виявлені в модельній реакції, визначаються структурними особливостями глікозил-акцепторів. В порівнянні з відомими способами глікозилювання, використання запропонованої міжфазної каталітичної системи виключає застосування надлишку реагенту, дозволяє досягти більш високого ступеня конверсії глікозил-донору і знизити внесок побічних процесів, що полегшує виділення цільових глюкозамінідів без додаткових процедур очищення.

3. Запропонований підхід вперше дозволив здійснити послідовне міжфазне глікозилювання 2- і 4-гідроксибензальдегідів і окислення in situ формілфенілглікозидів, що утворилися, до 2- і 4-карбоксифеніл-2-ацетамідо-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-b-D-глюкопіранозидів, при цьому міжфазні каталізатори - 15К5 і 18К6 однаково активні в обох процесах.

4. Дослідження дії глюкозамінідів на зростання і біолюмінесценцію морських бактерій, що світяться, Vibrio, fisheri і Photobacterium leiognathi Sh1., дозволило оцінити вплив структури агліконів і природи глікозидного зв'язку на біоцидну активність. Однозначної залежності інгібуючої активності від ліпофільності і концентрації не спостерігалося.

5. Дослідження бактерицидної дії глікозидів 8-гідроксихінолінів в різних тест-системах показало, що обговорювані глікозиди менш активні, чим вихідні 8-гідроксихіноліни. Проте пониження активності, що викликане глікозилюванням, може компенсуватися ослабленням або зникненням відомих побічних ефектів препаратів на основі 8-гідроксихінолінів.

6. При вивченні поведінкових реакцій щурів в серії експериментальних моделей стресу різної природи виявлено, що по психотропній дії амінокислотні кон'югати глюкозамінідів саліцилової кислоти у ряді випадків перевершують амітриптілін і сібазон. Вираженої залежності психотропної дії від природи амінокислотного залишку не спостерігалося, тоді як максимальний (у дослідженому сімействі) антиульцерогенний ефект виявлений у кон'югата L-валіну, що відрізняється складнішою будовою.

7. На моделі формалінового запалення показано, що глікозидні похідні саліцилової кислоти мають виражену протизапальну дію, що свідчить про перспективність поглиблених досліджень з метою пошуку нових нестероїдних протизапальних засобів глікозидної природи.

Основний зміст роботи викладений в публікаціях:

1. Чупахина Т.А., Курьянов В.О. Катализируемое краун-эфирами нуклеофильное замещение в перацетате a-глюкозаминилхлорида // Ученые записки Симферопольского государственного университета. – 1998. – № 5 (44). – С. 192-198. (Синтез О--глюкозамінідів, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

2. Курьянов В.О., Земляков А.Е., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Использование иодида натрия и краун-эфира в синтезе гликозидов N-ацетилглюкозамина // Биоорган. химия. – 1998. – Т. 24, № 4. – С. 319-320. (Виконання синтетичного експерименту, проведення аналізу отриманих результатів).

3. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Котляр С.А., Камалов Г.Л., Чирва В.Я. Катализируемый краун-соединениями синтез b-арилгликозидов N-ацетилглюкозамина // Биоорган. химия. – 2001. – Т. 27, № 6. – С. 434-438. (Вивчення умов міжфазного каталітичного глікозилювання, синтез глюкозамінідів, аналіз експериментальних даних, інтерпретація даних ¹Н ЯМР спектроскопії).

4. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Хиля В.П. Синтез гликозидов мурамоилдипептида с хромоновыми агликонами // Химия природн. соедин. – 2001. – № 1. – С. 35-38. (Участь в розробці схеми синтезу, виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

5. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Гаразд М.М., Хиля В.П. Синтез N-ацетилглюкозаминидов с кумариновыми и хромоновыми агликонами // Химия природн. соедин. – 2002. – № 2. – С. 125-128. (Синтез глюкозамінідів 7-гідроксикумаринів та хромонів, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

6. Чупахина Т.А., Курьянов В.О., Чирва В.Я., Григораш Р.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Ароматические краун-эфиры как катализаторы синтеза b-арилгликозидов N-ацетилглюкозамина в межфазных условиях // Биоорган. химия. – 2004. – Т. 30, № 3. – С. 334-336. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

7. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Синтез гетероароматических S- и N-b-гликозидов N-ацетилглюкозамина в межфазных условиях // Биоорган. химия. – 2005. – Т. 31, № 5. – С. 511-518. (Участь в плануванні і виконання синтетичного експерименту, вивчення умов отримання та виділення ізомерних глікозидів, інтерпретація даних ¹Н ЯМР спектроскопії, отримання зразка глікозиду для рентгеноструктурного аналізу).

8. Курьянов В.О., Чупахина Т.А. Простой способ синтеза карбоксифенилгликозидов N-ацетилглюкозамина и глюкозы // Ученые записки Таврического национального университета. – 2005. – Т. 18 (58), № 2. – С. 120-124. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

9. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Синтез гетероароматических N-b-гликозидов N-ацетилглюкозамина в условиях межфазного катализа. I. Глюкозаминиды 2-оксобензазолов // Биоорган. химия. – 2006. – Т. 32, № 6. – С. 615-620. (Синтез вихідних сполук, вивчення умов утворення глюкозамінідів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

10. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Земляков А.Е., Чирва В.Я., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Региоселективный синтез гетероароматических S--глюкозаминидов в условиях межфазного катализа // Журн. орг. та фарм. химиї – 2006. – Т. 4, вип. 2 (14). – С. 37-41. (Виконання синтетичного експерименту, вивчення умов утворення глюкозамінідів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, аналіз і інтерпретація отриманих результатів).

11. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Ищенко В.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л., Хиля В.П. Синтез фенольных гликозидов N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглутамина // Научно-практический семинар «Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств». Алушта, 28–30 мая 2001 г. – Алушта, 2001. – С. 21-24. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів, участь у підготовці доповіді).

12. Чупахина Т.А., Курьянов В.О., Чирва В.Я., Земляков А.Е., Григораш Р.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Краун-эфиры как катализаторы нуклеофильного замещения у гликозидного центра в перацетате a-глюкозаминилхлорида // Ukrainian-Polish-Moldavian Symposium on supramolecular chemistry. Kyiv, November 24–27, 2003. – Kyiv, 2003. – Р. 64-66. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і інтерпретація отриманих результатів, участь у підготовці доповіді).

13. Курьянов В.О., Прискока У.С., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Кацев А.М., Шишкин О.В., Шишкина С.В., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Гетероароматические гликозиды нейтральных и аминосахаров: синтез, структура, биологическая активность // Тр. Третьей Междунар. конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка, 20–23 июня 2006 г. – Москва, ICSPF, 2006. – Т. 1. – С. 332-336. (Синтез вихідних індолін-2-онів, глюкозамінідів індолін-2-онов та 8-гідроксихінолінів, підготовка зразка глікозиду для рентгеноструктурних досліджень, участь у підготовці доповіді).

14. Патент 9082 України, МПК 7 С07Н3/02, С07Н5/06. Спосіб синтезу о- і п-карбоксифенілглікозидів N-ацетилглюкозаміну. В.О. Курьянов, Т.О. Чупахіна, В.Я. Чирва; Таврійський національний університет ім. В.І. Вернадського (UA). – № 20041210441; Заявл. 20.12.2004; Опубл. 15.09.2005. Бюл. № 9. – 3 с. (Виконання синтетичного експерименту, аналіз і участь в узагальненні отриманих результатів).

15. Кур’янов В.О., Чупахіна Т.О. Реакції перацетату a-глюкозамінілхлориду з нуклеофилами в присутності краун-ефірів // XVIII Українська конференція з органічної хімії. Дніпропетровськ, 6–9 жовтня 1998 р. – Дніпропетровськ, 1998. – Ч. 2. – С. 270. (Виконання синтетичного експерименту, участь в оформленні стендової доповіді).

16. Земляков А.Е., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Цикалов В.В. Синтез -арилгликозидов N-ацетилглюкозамина и N-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглутамина // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, 25–29 мая 1998 г. – Москва, 1998. – С. 58-59. (Синтез арилглюкозамінідів).

17. Zemlyakov A.E., Kur’yanov V.O., Chupakhina T.A., Sidorova E.A., Chirva V.Ya. New approaches to synthesis of N-acetylglucosamine O-glycosides // 10^th European carbohydrate symposium. Galway (Ireland), July 11–16, 1999. – Galway, 1999. – P. 215. (Синтез арил- та алкілглюкозамінідів в умовах міжфазного каталізу).

18. Chirva V.Ya., Kur’yanov V.O., Chupakhina T.A., Zemlyakov A.E., Itshenko V.V., Khilya V.P. Synthesis of chromonic glycosides of N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine // 11^th European carbohydrate symposium. Lisboa (Portugal), September 2–7, 2001. – Lisboa, 2001. – P. 212. (Синтез хромонових глікозидів мурамоїлдипептиду).

19. Чупахіна Т.О., Кур’янов В.О., Земляков О.Є., Чирва В.Я., Іщенко В.В., Хіля В.П. Нові глікозиди N-ацетилглюкозаміну з хромоновими і кумариновими агліконами // XIX Українська конференція з органічної хімії. Львів, 10–14 верес. 2001 р. – Львів, 2001. – С. 238. (Синтез глікозидів N-ацетилглюкозаміну з хромоновими та кумариновими агліконами, участь у підготовці стендової доповіді).

20. Chupakhina T.A., Kuryanov V.O., Chirva V.Ya. A simple rout to carboxyphenyl- and methoxycarbonylphenyl glycosides of neutral and aminosugars // The 1^st International conference of the Moldavian chemical society. Chisinau (Moldova), October 6–8, 2003. – Chisinau, 2003. – P. 158. (Виконання синтетичного експерименту).

21. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я., Котляр С.А., Камалов Г.Л. Катализируемые краун-эфирами реакции замещения у гликозидного центра N-ацетилглюкозамина // ХХ Українська конференція з органічної хімії. Одеса, 20–24 верес. 2004 р. – Одеса, 2004. – С. 61. (Синтез глюкозамінідів, участь у підготовці презентації доповіді).

22. Kuryanov V.O., Chupakhina Т.А., Chirva V.Ya., Shishkin О.V., Shishkina S.V., Коtlyar S.А., Кamalov G.L. Phase-transfer catalysis by the crown ethers in the synthesis of the heteroaromatic -D-glucosaminides // XXX International Symposium on Macrocyclic Chemistry. Dresden (Germany), July 17–21, 2005. – Dresden, 2005. – Р. 133. (Синтез глікозидів с гетероароматичними агліконами).

23. Kuryanov V.O., Коtlyar S.А., Chupakhina Т.А., Chirva V.Ya., Shishkin О.V., Shishkina S.V., Кamalov G.L. Crown ethers in phase transfer catalysis: synthesis of some heteroaromic -D-glucosaminides // Moldavian-Polish-Ukrainian Symposium on Supramolecular Chemistry. Cisinau (Moldova), October 10–12, 2005. – Cisinau, 2005. – P. 78. (Синтез глікозидів с гетероароматичними агліконами).

24. Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Раваева М.Ю., Коренюк И.И., Орехова В.В., Чирва В.Я. Синтез и противовоспалительная активность глюкозаминидов – производных салициловой кислоты // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 215. (Синтез глюкозамінідів – похідних саліцилової кислоти).

25. Раваева М.Ю., Коренюк И.И., Орехова В.В., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Психотропная активность N-ацилированных аминокислот и пептидов, содержащих углеводный остаток // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 283. (Синтез вуглеводних похідних амінокислот).

26. Кацев А.М., Курьянов В.О., Чупахина Т.А., Чирва В.Я. Оценка биологической активности О-, S- и N--D-глюкозаминидов с помощью морских светящихся бактерий // ХХI Українська конференція з органічної хімії. Чернігів, 1–5 жовтня 2007 р. – Чернігів, 2007. – С. 179. (Синтез О-, S- та N--D-глюкозамінідів).