Анотація до роботи:

Чуйко О.Л. Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена дослідженню реакційної здатності аміногруп амінобісфосфонових кислот та розробці на їх основі методів синтезу нових типів похідних, які містять у структурі гетероциклічні й функціональні фармакофорні групи.

Синтезовані (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино-, піримідино-, тіазоліно- та тіазолійзаміщені бісфосфонові кислоти та їх солі, а також аміногідроксипропілові похідні бісфосфонатів. Досліджені кислотно-основні властивості синтезованих сполук. Виявлена та досліджена рН залежна E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів. Розроблені методи синтезу можуть бути використані для одержання нових біологічно активних речовин.

1. Досліджена залежність присутності у розчині іонних форм АМБФ від складу суміші у органічних розчинниках і визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобісфосфонатів з мякими ацилюючими агентами. Проведено ацилювання амінобісфосфонатів ізо(тіо)ціанатами, дитіокарбаміновими естерами та тетраметилтіурамдисульфідом.

2. Досліджено взаємодію синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галоїдалкілами. Встановлено, що ізотіоуреїди, які утворюються у результаті цієї взаємодії, набагато більше схильні до гідролізу ніж ізотіоуреїди, що не мають бісфосфонових груп. Запропоновано метод синтезу уреїдобісфосфонатів гідролізом ізотіоуреїдобісфосфонатів.

3. Встановлено, що у реакції з амінами бісфосфонатзаміщені аміноетилізотіуронієві солі ведуть себе аномально. Найбільш слабким у них виявляється не C-S звязок, як у випадку описаних у літературі ізотіоуреїдів, а найближчий до бісфосфонової групи звязок C-N. Зроблено висновок, що ця аномалія, як і загальна висока схильність ізотіоуреїдобісфосфонатів до гідролізу, пояснюється внутрішньомолекулярними взаємодіями.

4. Методом спектроскопії ЯМР виявлена й досліджена залежна від рН розчину E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів, що нехарактерно для (ізо)тіосечовин. Ця залежність є результатом стабілізації одного з двох можливих ізомерів внутрішньомолекулярним водневим звязком, сила якого залежить від ступеня іонізації бісфосфонової групи. Такий висновок підтверджений квантово-механічними розрахунками.

5. Знайдено, що при взаємодії синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галогенкетонами з високими виходами утворюються тіазолійбісфосфонати, якщо хоча б один замісник біля атома азоту стерично неутруднений. У випадку стерично утруднених тіоуреїдобісфосфонатів тіазоли утворюються при реакціях з бромацетоном, а з арилгалогенкетонами утворюються тіазоліни. При цьому виявлена складна залежність результатів взаємодії арилзаміщених тіоуреїдометиленбісфосфонатів з бромацетоном від кількості лугу у реакційній суміші.

6. Взаємодію амінобісфосфронатів з ізотіосечовинами синтезовані гуанідинобісфосфонати та піримідинобісфосфонати.

7. Досліджено взаємодію (аміно)бісфосфонатів з (аміно)епоксидами, розроблені методи синтезу (аміно)естерів бісфосфонатів та методи аміноалкілування АМБФ.

Публікації автора:

1. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Взаимодействие аминоалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот с изо(тио)цианатами и тетраметилтиурамдисульфидом. // Журн. общ. химии. - 1991. - Т. 61. Вып. 11. - С. 2552-2557. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

2. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гидроксиаминоалкиловых эфиров оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты. // Журн. общ. химии. - 1993. - Т. 63. Вып. 9. - С. 1070-1074. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, хроматографічне розділення продуктів, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

3. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. I. Синтез и строение тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. - 1995. - Т. 65. Вып. 8. - С. 1332-1337. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи, встановлено та доведено будову отриманих сполук, проведено їх потенціометричне титрування).

4. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. II . Амино-иминотаутомерия некоторых тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. - 1995. - Т. 65. Вып. 8. - С. 1338-1341. (Здобувачем проведено спектральне дослідження аміно-імінотаутомерії гетерилбісфосфонатів).

5. Лабынцева Р.Д., Ульяненко Т.В., Борисевич А.Н., Филоненко Л.П., Чуйко А.Л., Лозинский М.О., Костерин С.А. Сочетанное действие Pb²⁺ и комплексонов двухвалентных металлов на супреципитацию и АТР-азную активность актомиозина миометрия. // Укр. биохим. журн.. - 1995. - Т. 67, № 6. - С. 46-53. (Здобувачем виконані синтези 6-ти з 11-ти комплексонів, що досліджувалися).

6. Гидраты натриевых солей гуанидино-(1-гидрокси)-алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот оказывающие ингибирующий эффект на активность 5’-нуклеотидазы. А.с. 1617 910 СРСР. МКІ C 07 F 9/38. Мирян Н.И., Борисевич А.Н., Лозинский М.О., Бобков Ю.Г., Чуйко А.Л., Сакс В.А., Преображенский А.Н., Шаров В.Г., Крыжановский С.А., Джалиашвили И.В., Каверина Н.В.: ИОХ НАН Украины, Всесоюзный кардиологический центр. Опубл. 20.08.96. (Здобувачем виконані синтези цільових та деяких з проміжних сполук).

7. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства тиуронийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. - 1996. - Т. 66. Вып. 9. - С. 1479-1483. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

8. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investugation of some their properties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1996. - Vol. 111. - P. 65. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи та аналіз спектральних даних).

9. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. Aminohydroxypropane esters of hydroxyethylidenebisphosphonic acid. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -1996. - Vol. 111. - P. 66. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

10. Kafarski P., Lejczak B., Guiseppe F., Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Czekala K., Lipok J. Recent advances in the research on herbicidally active aminomethylenebisphosphonic acids. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 144-146. - P. 621-624. (Здобувачем здійснені синтези сполук, що досліджувалися).

11. Lozinsky Miron, Chuiko A., Kafarski Pawel, Jasicka-Misiak I., Filonenko L., Borisevich A. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investigation of some their properties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 147. - P. 241. (Здобувачем здійснені синтези, встановлено та доведено будову отриманих сполук).

12. Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Kafarski P. Herbicidal Derivatives of Aminomethylenebisphosphonic acid. Part IV. Hydroxyalkylidenebisphosphonates, Iminomethylenebisphosphonates and Ureidomethylenebisphosphonates. // Journal of Plant Growth Regulation. - 1999. - Vol. 18. - P. 171-174. (Здобувачем виконані синтези сполук, що досліджувалися).

13. Лозинский М.О., Шарыкина Н.И., Борисевич А.Н., Короткий Ю.В., Чуйко А.Л., Филоненко Л.П. Некоторые данные клинических исследований лекарственных препаратов Мебифон, Адемол и Никорандил. // Материалы сообщений Научно-практического семинара «Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств». Алушта. 2001. С. 29-32. (Здобувачем синтезовано і підготовано зразки сполук, що досліджувалися).

14. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. pH dependent Hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 2002. - 177. № 8-9. - P. 1949-1950. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, виконані синтези та доказ будови отриманих сполук).

15. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Методи синтезу гемінальних бісфосфонових кислот. // Укр. хім. журн., - 2002. - Т. 68, № 11. - С. 9-17. (Здобувачем виконані збір, систематизація та узагальнення літературних даних).

16. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; Синтез та властивості ізотіуронійзаміщених алкіліден-1,1-бісфосфонових кислот. // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії. Харків. 1995. С.78.

17. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich, M.O.Lozinskiy. Aminohydroxypropane esters of hydroxyethylidenebisphosphonic acid. // Тези доповідей XIII міжнародної конференції з хімії фосфору. Єрусалим, Ізраїль. 1995. С. 98.

18. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; рН залежні гетероциклізація та ізомерія 1-iзотiуронiйметилен-1,1-бiсфосфонових кислот. // Тези доповідей XVIІI Української конференції з органічної хімії. Дніпропетровськ. 1998. С. 204.

19. M.O.Lozinsky, A.L.Chuiko, P.Kafarski, I.Jasicka-Misiak, L.P.Filonenko, A.N.Borisevich. Synthesis of thiazolium substituted gem-Bisphosphonates and investigation of some their properties. // Тези доповідей XIV міжнародної конференції з хімії фосфору. Цинцинаті, США, 1998. P148.

20. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; Залежність напрямку циклізацї тіоуреїдобісфосфонатів у тіазоли від рН реакційного середовища. // Тези доповідей ХІX Української конференції з органічної хімії. Львів. 2001. С. 435.

21. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich and M.O.Lozinsky pH dependent hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Тези доповідей XV міжнародної конференції з хімії фосфору. Осака, Японія, 2001. C. 149.