Анотація до роботи:

Ільченко О.В. “Синтез, хімічні перетворення і біологічна активність похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Дисертація присвячена синтезу, хімічним перетворенням і вивченню біологічної активності похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів.

Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату. Досліджено взаємодію етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з первинними і вторинними амінами, в результаті одержано N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені тіосечовини. Здійснено синтез N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених сечовин.

Запропоновано новий підхід до синтезу нових 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів. Одержано комбінатору бібліотеку 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. Здійснено синтез амідів N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот. Досліджено два методи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та проведено їх алкілування, в результаті чого одержано комбінаторну бібліотеку.

Структура синтезованих сполук підтверджена даними УФ/Вид-, ІЧ-, ¹Н ЯМР-спектороскопії, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу.

В результаті фармакологічного скринінгу виявлений 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, що виявив високу анальгетичну активність та показав низьку токсичність, який запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення. Для зазначеної сполуки розроблено проект АНД.

1. Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату шляхом взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з 2-бромдіетилмалонатом. Показано його переваги перед методом, що полягає у взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з етилхлорацетатом з подальшою циклізацією натрій етилатом.

2. Запропоновано оптимальні умови синтезу N¹-(2-карбетокси-бензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених тіосечовин та сечовин, які є інтермедіатами при синтезі нових БАР – 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів. Запропоновано альтернативний підхід до синтезу 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піри-мідин-4(1Н)-онів, який дозволяє використовувати більш широкий набір амінних компонентів, а умови реакції їх алкілування доведено до рівня препаративної методики. Вперше синтезовано комбінаторні бібліотеки таких сполук. Досліджено реакцію амідування не описаних раніше похідних 3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот.

3. Знайдено оптимальні умови синтезу сполук ряду 3-N-заміще-них[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та продуктів їх алкілування.

4. Синтезовано понад 160 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ/Вид-, ІЧ-, ¹Н ЯМР-, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу; спосіб одержання деяких з них підтверджено заявкою на винахід.

5. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих
2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)суль-фаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. За його результатами встановлено, що переважна більшість синтезованих сполук повинна виявляти протимікробну та анальгетичну активність.

6. Досліджено мікробіологічну та анальгетичну активність синтезованих сполук. Встановлено зв’язок “структура – мікробіологічна дія” у синтезованих 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, який показує, що введення в положення 3 гетероциклу замісника 4-F-Bn сприяє прояву високого рівня протимікробної активності відносно Proteus vulgaris, що дозволяє здійснювати цілеспрямований синтез БАР.

7. Розроблено проект АНД на 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, який виявив найвищий рівень анальгетичної активності та показав низьку токсичність.

Публікації автора:

1. Синтез 2-[(3-замещенных-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пири-мидин-2-ил)сульфанил]-N-алкил(арил)ацетамидов / Е. В. Ильченко, О. В. Заремба, А. А. Шеряков, С. Н. Коваленко, В.П. Черных. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т. 5. Вип. 1(17). – с. 68 – 75. (Особистий внесок – участь у плануванні та виконання синтетичних досліджень, участь у вимірюванні ІЧ- та УФ-спектрів, інтерпретації ¹Н ЯМР-спектрів та написанні статті).

2. The Synthesis of 3-substituted 2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-ones / Olena V. Il’chenko, Oleg V. Zaremba, Sergiy M. Kovalenko, Aliaksandr A. Sherakov, Valentin P. Chernykh. // Synthetic Communications. – 2007. – Vol. 37. –
P. 2559 – 2568. (Особистий внесок – виконання синтетичних досліджень, участь в обговоренні результатів, вимірюванні ІЧ- та УФ-спектрів, інтерпретації ¹Н ЯМР-спектрів та написанні статті).

3. Синтез 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-N-алкіл(арил)ацетамідів та їх протимікробна дія / О.В. Ільченко,
О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних. // Журнал медичної хімії. – 2007. – № 1. Т. 9. – С. 91 – 95. (Особистий внесок – синтез досліджуваних сполук, участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень, встановленні зв’язку між будовою синтезованих сполук та мікробіологічною активністю та написанні статті).

4. Синтез несиметричних тіосечовин та сечовин на основі похідних
3-амінобензо[b]фуран-2-карбонової кислоти та їх протимікробна дія / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, В.Ю. Євсюкова. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т.5. Вип.3(19). – с. 52 – 55. (Особистий внесок – участь у плануванні та виконання синтетичних досліджень, участь в обговоренні результатів мікробіологічних досліджень та написанні статті).

5. Синтез и исследование производных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н. // “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоеконо-міка лікарських засобів та біологічно активних добавок” Матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю: Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2004. – С. 26 – 28.

6. Синтез и исследование производных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н. // Тези доповідей ХХ Української конференції з органічної хімії. Одеса, 20 – 24 вересня 2004 р. “Астропринт”, 2004. – С. 171.

7. Синтез 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідробензо[4,5]фуро[2,3-d]піримідин-4-онів та дослідження їх поведінки в умовах реакції алкілування / Коваленко С.М., Ільчен-
ко О.В., Заремба О.В. // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С 92 – 94.

8. Синтез замещенных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов и продуктов их алкилирования / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н., Черных В.П. // Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 – 17 бер. 2006 р. – Х.: 2006.

9. Synthesis of 2-[4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydro[1]benzofuro[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-alkyl]carboxylic acids and their amides / Olena V. Il’chenko, Oleg V. Zaremba, Sergiy M. Kovalenko, Aliaksandr A. Sherakov, Valentin P. Chernykh // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, Kharkiv, Ukraine, 2 – 6 Oct. 2006. – P. 77.

10. Протимікробна активність 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-N-алкіл(арил)ацетамідів / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, В.В. Казмірчук. // II Міжнародна наук.-практ. конф. “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок”, м. Харків, 12-13 жовтня 2006 р. – С. 171 – 172.

11. Синтез сполук ряду N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]пропан амідів / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених, м. Харків, 17-18 травня 2007 р. – С. 13 –14.