Анотація до роботи:

Скаіф Нікола. “Синтез, хімічні перетворення і біологічні властивості 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних“. — Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія. – Національний фармацевтичний університет, Харків, 2004.

Запропоновано препаративні методи одержання та здійснено синтез 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, їх складних ефірів, амідів, гідразидів та ариліденгідразидів, а також 3Н-1-R-4-алкіл-(арил)-аміно-2-оксохінолінів.

Для підтвердження структури одержаних сполук використані елементний аналіз, спектроскопія ЯМР, хроматомас-спектрометрія, зустрічний синтез та рентгеноструктурний аналіз, завдяки чому встановлено, що 4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонові кислоти та їх складні ефіри існують в 4-аміно-2-оксо-1,2-дигідроформі, тоді як амідовані похідні – в 4-іміно-2-гідрокси-1,4-дигідроформі.

Проведено фармакологічний скринінг синтезованих речовин. Для поглиблених досліджень рекомендовано етиловий ефір 1Н-2-оксо-4-(2-оксіетиламіно)-хінолін-3-карбонової кислоти як потенційний лікарський препарат протизапальної дії.

1. Вперше з метою створення нових біологічно активних речовин на основі етилового ефіру 2-ціанмалонанілової кислоти розроблені методи синтезу хіназолонових та 4-амінохінолінових систем.

2. Аналіз альтернативних шляхів синтезу 1-заміщених 4-аміно-3-карбалкокси-2-оксохінолінів – алкілування 1Н-похідних чи обробка складних ефірів відповідних 2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонових кислот бензиламіном з наступним N-дебензилюванням – дозволив встановити, що останній з них більш універсальний, дозволяє одержувати цільові сполуки за простою схемою, з високими виходами і чистотою і його можна рекомендувати як препаративний.

3. Показано, що реакцію етилових ефірів 1-R-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонових кислот з N-нуклеофілами можна використовувати для одержання відповідних 4-N-заміщених як 3-Н-, так і 3-карбалкоксипохідних.

4. Запропоновані ефективні методи одержання і здійснено синтез алкіламідів, анілідів, гідразидів та ариліденгідразидів 1-R-4-іміно-2-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.

5. Хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, зустрічним синтезом, даними спектроскопії ЯМР ¹Н, хроматомас-спектрометрії і рентгеноструктурного аналізу. В результаті встановлено, що для 4-амінохінолін-2-онів характерна єнаміно-іміно таутомерія: 1-R-4-аміно-2-оксохінолін-3-карбонові кислоти та їх складні ефіри існують в 4-аміно-2-оксо-1,2-дигідроформі, тоді як амідовані похідні – в 4-іміно-2-гідрокси-1,4-дигідроформі.

6. Фармакологічному скринінгу на виявлення протитуберкульозної активності піддані гідразиди 1-R-4-іміно-2-гідроксихінолін-3-карбонових кислот і їх ариліденові похідні, протизапальної – етилові ефіри 4-алкіл-(арил)-аміно-2-оксохінолін-3-карбонових кислот, 3Н-4-N-R-аміно-2-оксохіноліни і алкіламіди 1Н-4-іміно-2-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти.

7. Для подальших біологічних досліджень рекомендовано етиловий ефір 1Н-2-оксо-4-(2-оксіетиламіно)-хінолін-3-карбонової кислоти як потенційний протизапальний препарат. Запропоновані фізико-хімічні методи визначення доброякісності цієї сполуки, які можуть бути використані при підготовці аналітичної нормативної документації.

Публікації автора:

1. О строении продукта реакции 1Н-2-оксо-4-хлорхинолин-3-карбоновой кислоты с п-фенетидином в присутствии N,N’-дициклогексилкарбодиимида /П.А.Безуглый, И.В.Украинец, Никола Скаиф, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2003. — Т. 1, вип. 1-2. — С. 51-54. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, участь у написанні статті).

   Этиловые эфиры 1R-2-оксо-4-алкиламинохинолин-3-карбоновых кислот. Синтез, физико-химические свойства и противовоспалительная активность / П.А.Безуглый, И.В.Украинец, Скаиф Никола, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко // Фармаком. — 2003. — № 3. — С. 23-30. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, встановлено зв’язок між біологічною активністю та будовою синтезованих речовин, написання статті).

   Синтез и строение сложных эфиров 1Н-4-амино-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты / И.В.Украинец, П.А.Безуглый, Никола Скаиф, О.В.Горохова, Л.В.Сидоренко // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2004. — Т. 2, вип. 1(5). — С. 39-44. (Особисто здобувачем зроблено: здійснено синтез, підтверджено структуру синтезованих сполук, участь у написанні статті).

   4-(4-Ethoxyphenylamino)-2-oxo-1,2-dihydroquinoline / V.B.Rybakov, V.V.Chernyshev, I.V.Ukrainets, P.A.Bezugly, L.V.Sidorenko, Nicola Skaif // Acta Crystallographica Section E. — 2001. — Vol. 57. — P. o721-o722.

   Methyl 4-amino-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylate/ V.B.Rybakov, V.V.Chernyshev, I.V.Ukrainets, P.A.Bezugly, L.V.Sidorenko, Nicola Skaif // Acta Crystallographica Section E. — 2003. — Vol. 59. — P. o412-o414.

   Скаіф Нікола, П.О.Безуглий, І.В.Українець. Будова продуктів реакції 1Н-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонової кислоти з анілінами в присутності ДЦГК // XIX Українська конференція з органічної хімії: Тез. доп., 11-14 вер. 2001 р. — Львів, 2001. — С. 129.

   Скаіф Нікола, П.О.Безуглий. Синтез та протизапальна активність етилових ефірів 4-N-R-заміщених 1-R’-2-оксохінолін-3-карбонових кислот // Всеукраїнська науково-практична конференція „Фармація ХХІ століття”: Тез. доп., 23-24 жовт. 2002 р. — Харків, 2002. — С. 22-23.

   Skaif Nicola, P.A.Bezuglyi. On the molecular structure of the methyl ester of 1H-2-oxo-4-aminoquinoline-3-carboxylic acid // International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, September 30 – October 3, 2003. — Kharkiv (Ukraine), 2003. — P. 208.