Анотація до роботи:

Колесніков О.В. “Синтез, хімічні перетворення та біологічна активність похідних піримідинтіону, хіназолінтіону та піримідо[5,4-d]піримідину”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2007.

Синтезовано мало вивчені 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіони-2 та

4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіони-2, та продукти їх алкілування.

Встановлено що для синтезу похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів, препаративним методом є взаємодія 2-ізотіоціанобензонітрилів з амінами. Утворення 4-амі-нохіназолін-2-тіонів відбувається за умов реакції Дімрота. Для розширення класу отриманих сполук було проведено їх алкілування алкілгалогенідами. Для остаточного доведення структури синтезованих сполук, напрямку алкілування та можливості проходження перегрупування Дімрота, було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-[(4-нітробензіл)сульфаніл]-N-(циклогексил)-4-хіназолінаміну.

Для раціонального синтезу 2,4,6,8-тетразаміщених піримідо[5,4-d]піримідинів, потенційних міметиків пурину, було вивчено послідовні реакції нуклеофільного заміщення (ТСРР) 2,4,6,8-тетрахлорпіримідо[5,4-d]піримідину.

Завдяки використанню комплексних інструментальних методів дослідження та рентгеноструктурного аналізу ми повністю підтвердили структуру отриманих сполук і довели, що відбувається перегрупування Дімрота та алкілування за атомом сульфуру.

Структуру синтезованих сполук підтверджено даними ІЧ, УФ/Вид, ЯМР ¹Н-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії та рентгеноструктурним дослідженням.

Вірогідну біологічну активність похідних 4-аміно-5-арил-(2-тієніл)-сульфоніл-1Н-піримідинтионов-2 та продуктів їх алкілування, похідних 4-амінохіназолін-2-ті-онів та продуктів їх алкілування та похідних 2,4,6,8-тетра-заміщених піримідо[5,4-d]піримідинів було спрогнозовано за допомогою розрахункової програми PASS.

За результатами проведеного фармакологічного скринінгу виявлено, що 4-амі-но-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіон-2-N-о-толілацетамід є відносно нетоксичним, та проявляє високий рівень анальгетичної дії яка перевершує анальгетичну активність вольтарена у 9,8 рази та дії на ЦНС. Цю речовину запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. На вказану субстанцію розроблено проект АНД.

1. Синтезовано нова група біологічно активних сполук, що містять піримідиновий фрагмент. Будову синтезованих речовин підтверджено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ЯМР ¹Н -спектроскопії, РСА.

2. Синтезовано мало вивчені 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіони-2 та 4-аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіони-2, та продукти їх алкілування з метою пошуку нових біологічно активних сполук.

3. Встановлено що для синтезу похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів, препаративним методом є взаємодія 2-ізотіоціанобензонітрилу з амінами, в умовах реакції перегрупування Дімрота, а також проведено та досліджено реакції алкілування 4-амінохіназолін-2-тіонів.

4. Направлення алкілування вивчалося за допомогою методів РСА та ЯМР ¹Н -спектроскопії, доведено що при взаємодії 4-амінохіназолін-2-тіонів з алкілуючими агентами, утворюються S-алкіловані похідні.

5. Для раціонального синтезу 2,4,6,8-тетразаміщених піримідо[5,4-d]піраміди-нів, потенційних міметиків пурину, було вивчено послідовні реакції нуклеофільного заміщення 2,4,6,8-тетрахлорпіримідо[5,4-d]піримідину.

6. З використанням програми PASS було спрогнозовано вірогідну біологічну дію 4-аміно-5-арилсульфоніл-1Н-піримідинтіонів-2, 4-аміно-5-(2-тієніл-сульфоніл)-1Н-піримідинтіонів-2 та продуктів їх алкілування, а також 4-R-амінохіназолін-тіонів-2 та продуктів їх алкілування. Знайдено, що для них найбільш вірогідна є анальгетична, противірусна, антитоксоплазмозна дія та дія на ЦНС.

7. За результатами проведеного фармакологічного скринінгу виявлено, що 4-амі-но-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіон-2-N-о-толілацетамід є нетоксичним (“відносно нешкідливим” за класифікацією К.К.Сидорова), та проявляє досить високий рівень анальгетичної дії, та дії на ЦНС.

8. 4-Аміно-5-(2-тієнілсульфоніл)-1Н-піримідинтіон-2-N-о-толілоцетамід запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

9. Встановлено закономірності залежності для сентизованих сполук в зв’язку "будова — біологічна дія".

Публікації автора:

1. Синтез 2-R₁-6-R₂-4,8-біс-(4-метоксианіліно)піримідо[5,4-d]піримідинів / О.В. Колесніков, В.П. Черних, С.В. Русанова, С.М. Коваленко //Фармацевтичний часопис.– 2007.– №3.–С.27–31. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних)

2. Колесніков О.В., Черних В.П., Русанова С.В. Постадійне перетворення 2,4,6,8-тетрахлоропіримідо[5,4-d]піримідину у 2,4,6,8-тетразаміщені піримідо[5,4-d]піримідини // Запорожский медецинский журнал. – 2007. – № 4(43). – С. 158–160. (Особистий внесок – планування та здійснення експерименту, аналіз та оформлення результатів синтетичних фізико-хімічних та біологічних досліджень)

3. Алкілування похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів / О.В. Колесніков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, О.Г. Друшляк // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – №3(19). – С. 22–27. (Особистий внесок –обробка та аналіз результатів літературного пошуку, експериментальних даних)

4. Синтез 4-амино-5-(арил(тиенил)сульфонил)-1Н-пиримидинтионов-2 и продуктов их алкилирования / А.В. Колесников, С.Н. Коваленко, В.П. Черных, О.В. Заремба // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – №1(17). – С.55–60. (Особистий внесок – виконання експерименту, обробка та аналіз даних біологічних доліджень)

5. Синтез и виртуальный скрининг производных 4-аминохиназолин-2-тионов / А.В. Колесников, С.Н. Коваленко, В.П. Черных, А.Г. Друшляк // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2006. – №4(16). – С. 41–44. (Особистий внесок – аналіз огляда літературних джерел, виконання експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних)

6. Колесніков О.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез нових потенційно біологічно активних сполук на основі 5-гідразинооротової кислоти та їх хімічні перетворення // Вісник фармації. – 2003. – №3(35). – С. 3–6. (Особистий внесок – здійснення експерименту, обробка та аналіз експериментальних даних)

7. Синтез конденсованих гетероциклічних систем на основі 1,4,6-триаміно-1,2-дигідро-2-піримідинтіону / О.В. Колесніков, Л.А. Шемчук, В.П Черних., Х.М. Канаан // Вісник фармації. – 2002. – №4(32). – С. 3–6. (Особистий внесок – виконання експерименту, участь при обробці та аналізі експериментальних даних)

8. Колесніков О.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез нових гетероциклічних сполук на основі 7-R-6-метил-1,7-дигідропі-римідо[5,4-d]піримідин-2,4,8-(3Н)-тріону // Вісник фармації. – 2002. – №1(29). – С. 10–13. (Особистий внесок – здійснення синтезу об’єктів дослідження, обговорення результатів)

9. Колесніков О.В. Синтез 2-R₁-6-R₂-4,8-біс-(4-метоксианілі-но)піримідо[5,4-d]піримідинів // Тези доповідей X конференції “Молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України”. – Одеса, 2007. – С. 22.

10. Алкілування похідних 4-амінохіназолін-2-тіонів / О.В. Колесніков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, О.Г. Друшляк // Тези доповідей ХХІ укр. конф. з органічної хімії. – Чернігів, 2007. – С.194.

11. Синтез 4-амино-5-(арил(тиенил)сульфонил)-1Н-пиримидинтионов-2 и продуктов их алкилирования / А.В. Колесников, С.Н. Коваленко, В.П. Черных, О.В. Заремба, Казмірчук В.В. // Тези доповідей на конференції присвяченій 120-річчю Інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова “Пошук та розробка нових профілактичних і лікувальних протимікробних засобів, антисептиків, дезінфектантів та пробіотиків”– Харків, 2006. – С.111–112.

12. Колесніков О.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. PASS-скринінг похідних піримідину //Тези доповідей на конференції Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики “Історія та перспективи розвитку фармацевтичної науки та освіти” – Запоріжжя, 2004 – С.193–199.

13. Колесников А.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез нових гетероциклических соединений на основе оротовой кислоты// Тези доповідей III Міжнародної науково-практичної конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія”. – Харків, 2003. – С. 160–161.

14. Колесников А.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез нових гетероциклических соединений на основе 5-аминооротовой кислоты// Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”. – Харків, 2003. – С. 44.

15. Колесніков О.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез біциклічних та трициклічних сполук на основі 1,4,6-тріаміно-1,2-дигідро-2-піримідинтіону // Тези доповідей Всеукр. науково-практичної конф. “Фармація ХХІ століття”. – Харків, 2002. – С. 17-18.

16. Колесніков О.В., Шемчук Л.А., Черних В.П. Синтез і хімічні перетврення 6-аміно-1-ацил-2,4-діоксо-(2-тіо-4-оксопіримідинів) // Тези доповідей ХІХ укр. конф. з органічної хімії. – Львів, 2001. – С. 230.