Анотація до роботи:

Штойко Н.Є. Синтез нових сполук з протитуберкульозною дією на основі ряду похідних азолідонів та ізонікотинової кислоти. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2005.

Дисертація присвячена пошуку нових сполук з протитуберкульозною дією серед похідних тіазолідину, заміщених залишками ізоніазиду з використанням методології традиційного органічного синтезу та фармакологічного скринінгу

Синтезовано 5-заміщені 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідини на основі реакцій конденсації з оксосполуками та азосполучення з солями діазонію.

Одержано 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-он та запропоновано метод одностадійного синтезу його 5-іліденпохідних, що базується на послідовному проходженні [2+3]-циклоконденсації та взаємодії 4-тіазолідону, утвореного in situ, з оксосполуками.

Синтезовано серію нових 5-іліденпохідних 3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-ону та розроблено реакцію гетероциклізації 1-ізонікотиноїлтіосемікарбазиду з утворенням 3-піридин-4’-іл-1,2,4-тріазол-5-тіолу – S,N-бінуклеофілу, що дозволило одержати серію 5-іліден-2-піридин-4’-іл-тріазоло-[3,2-b][1,2,4]-тіазол-6-онів.

Структура синтезованих сполук підтверджена методами УФ-, ІЧ-, хромато-мас-, ПМР-спектроскопії.

В результаті вивчення протитуберкульозної активності синтезованих сполук щодо мікобактерій туберкульозу штаму Н₃₇R_v, ідентифіковано серію малотоксичних та практично нетоксичних активних сполук і встановлено ряд особливостей кореляції “структура-активність”. На основі вивчення антимікробної та антигрибкової активності ідентифіковано високоактивну “сполуку-лідер” серед 5-арилазопохідних 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-ону, що проявила дію відносно поліантибіотикорезистентних штамів стафілококу, ентеробактерій, синьогнійної палички та дріжджеподібного грибка. Встановлено високу антиексудативну активність деяких похідних тіазолідину з залишками сульфаніламідів в положенні 5. Показано доцільність вивчення протиракової дії конденсованих 5-ілідентіазолотріазолів та роданінів з піридиновим фрагментом в молекулі.

1. Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 107 похідних тіазолідину та тріазолотіазолу на основі ізоніазиду, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції „структура - активність” виділено 23 малотоксичні і високоактивні сполуки з туберкулостатичною, антимікробною, протигрибковою, протизапальною, протираковою активностями для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових біологічно активних гетероциклів.

2. Показано, що 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-они(тіони) є метиленактивними гетероциклами, що дозволило застосувати підходи до одержання серії нових 5-заміщених на основі реакцій конденсації з оксосполуками та азосполученнями з солями діазонію, а 5-ілідентіазолідин-4-тіони легко піддаються амінолізу гідразидом ізонікотинової кислоти, на основі чого запропоновано зустрічний метод синтезу 5-іліден-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-онів(тіонів). Запропоновані підходи до синтезу зазначених сполук не мають суттєвих переваг один перед одним і можуть бути використані альтернативно.

3. Встановлено, що 4-аліл-1-ізонікотиноїлтіосемікарбазид при взаємодії з монохлороцтовою кислотою як еквівалентом діелектрофільного синтону [C₂]²⁺ проявляє властивості S,N-бінуклеофіла і зазнає [2+3]-гетероциклізації з утворенням 4-тіазолідонового кільця, що відкриває можливості для синтезу серії потенційних біологічно активних 5-іліденпохідних 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-ону за рахунок активної метиленової групи в положенні 5 в умовах реакції конденсації з оксосполуками в присутності основних каталізаторів ацетату натрію або моноетаноламіну. Зазначені сполуки можуть бути одержані зустрічно за допомогою одностадійного методу, що базується на послідовному проходженні [2+3]-циклоконденсації та взаємодією 4-тіазолідону, утвореного in situ, з оксосполуками при каталізі безводним ацетатом натрію.

4. Встановлено, що тіокарбоніл-біс-тіогліколева кислота при взаємодії з ізоніазидом в спиртовому середовищі веде себе як гетероциклізуючий агент для формування роданінового кільця, що дозволяє реалізувати ретросинтетичну схему одержання похідних 3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-онів.

5. 1-Ізонікотиноїлтіосемікарбазид гетероциклізує в розчині КОН з утворенням 3-піридин-4’-іл-1,2,4-тріазол-5-тіолу - S,N-бінуклеофілу, що дозволило одержати серію 5-іліден-2-піридин-4’-іл-тріазоло-[3,2-b][1,2,4]-тіазол-6-онів в умовах модифікованої одностадійної реакції, що поєднує послідовне проходження [2+3]-гетероциклізації і конденсації з оксосполуками без виділення проміжних інтермедіатів.

6. Структура синтезованих сполук та інтерпретація проведених хімічних досліджень доведена комплексом сучасних фізико-хімічних методів – УФ-, ПМР-, ІЧ- та мас-спектроскопій. Сигнал метиліденового протону 5-іліден-3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-онів та 5-іліден-2-піридин-4’-іл-тріазоло-[3,2-b][1,2,4]-тіазол-6-онів у спектрах ПМР спостерігається при ~8.0 м.ч., що доводить стереоселективність реакції конденсації з оксосполуками і інтерпретує Z-конфігурацію 5-іліденпохідних.

7. Вивчення протитуберкульозної активності дозволяє виділити серію активних сполук з груп 5-іліден-3-ізонікотиноїламіно-2-тіоксотіазолідин-4-онів, 5-іліден-4-ізонікотиноїл-гідразонтіазолідин-2-онів(тіонів) та 5-іліден-3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-4-онів, яким властива туберкулостатична дія дещо нижча від активності ізоніазиду.

8. У результаті вивчення антимікробної активності та протигрибкової активності ідентифіковано високоактивну „сполуку-лідер” – 5-(3’-карбоксифенілазо)-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-он, що проявила дію відносно коагулазо-негативних стафілококів, золотистого стафілококу, ентеробактерій, синьогнійної палички та дріжджеподібного грибка і є оригінальним об’єктом для поглиблених досліджень як потенційний антимікробний агент.

9. Встановлено, 5-арилазо-4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-они є перспективними сполуками для поповнення арсеналу сучасних нестероїдних протизапальних засобів, враховуючи встановлену нами високу антиексудативну активність похідних тіазолідину з залишками сульфаніламідів в положенні 5.

10. Показано доцільність вивчення протиракової дії конденсованих 5-ілідентіазолотріазолів та роданінів з піридиновим фрагментом в молекулі, що грунтується на селективній цитотоксичності 2-піридин-4’-іл-5-(3”-метокси-4”-ацетатбензиліден)-тріазоло[3,2-b][1,2,4]-тіазол-6-ону та 3-ізонікотиноїламіно-5-(5’-метилізатиніліден)-2-тіоксотіазолідин-4-ону на лінію раку легень NCI-H460.

Публікації автора:

1. Антитуберкульозна активність 4,5-заміщених 1,3-тіазолідону-2 та кореляція структури-дії / Н.Є. Штойко, Б.С. Зіменковський, І.Г. Ільницький, Г.В. Казьмірчук, У.Б. Чуловська // Фармац. журн. – 2001. – №2. – С.84-89. Особистий внесок автора: синтез 4-ізонікотиноїлгідразон-5-ілідентіазолідин-2-онів, інтерпретація ІЧ-спектрів, обробка результатів туберкулостатичної активності синтезованих сполук.

2. Контроль чистоти синтезованих речовин газохроматографічним методом / Л.О. Лебединець, Б.С. Зіменковський, Г.В. Казьмірчук, Н.Є. Штойко, Р.П. Ковальський // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. – 2001. – VІІ. – С.61 -63. Особистий внесок автора: розробка методів синтезу 5-іліденпохідних 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-ону та 4-ізонікотиноїлгідразонтіазолідин-2-тіонів та обробка результатів вивчення чистоти синтезованих сполук методом газорідинної хроматографії.

3. Вивчення закономірностей взаємозв'язку „структура-біологічна активність” серед похідних тіазолідину / Б.С.Зіменковський, Р.Б.Лесик, В.Д.Лук'янчук, Н.Є.Штойко, І.О.Нєктєгаєв, О.М.Роман, Г.В.Казьмірчук, О.С.Нєхлопочін // Фізіологічно активні речовини. - №2(34). – 2002. – С.58-64. Особистий внесок автора: синтез 5-заміщених 4-ізонікотиноїл-гідразонтіазолідин-2-ону та дослідження кореляції структура–туберкулостатична активність.

4. Протитуберкульозна активність похідних тіазолідону за результатами бактеріологічних досліджень / Б.С. Зіменковський, Н.Є. Штойко, І.Г. Ільницький, Г.В. Казьмірчук, У.Б. Чуловська, Г.М. Горошко, Г.М. Пугачовська // Український пульмонологічний журнал. – 2003. – №2(40). – С.184. Особистий внесок автора: синтез сполук з туберкулостатичною дією та інтерпретація результатів туберкулостатичного дослідження.

5. Штойко Н.Є., Казьмірчук Г.В., Чуловська У.Б. Антитуберкульозна активність 2,3,4,5-заміщених 1,3-тіазолідину та кореляція структури – дії // Тез. доп. XIX Української конференції з органічної хімії. – Львів, 2001. – С.309. Особистий внесок автора: синтез 2,3,4,5-заміщених 1,3-тіазолідину, інтерпретація ІЧ-. УФ-та ПМР-спектрів, результатів туберкулостатичного дослідження.

6. Shtоуко N.Ye., Каzmігсhuк G.V., Сhulоvsка U.В. Аntituberculous асіtіvіtу аnd соггеlаtion between structure and action of 2,3,4,5-derivatives of 1,3-thiazolidine // Streszczenia XVIII Naukovego Ziazdu Polskego Towarzystva Farmaceutychnego "Farmacia w XXI wieku". – Роznan, 2001. – S.664-665. Особистий внесок автора: синтез сполук з туберкулостатичною активністю та інтерпретація кореляції “структура-активність”.

7. Исследование закономерностей корреляции «структура-биологическая активность» среди производных тиазолидина / Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Н.Е. Штойко, А.М. Роман, Г.В. Казьмирчук // Тhe International Symposium Develoted to the 100-th anniversary of academician А.V.Кіrsanov. Аbstracts – Куіv, 2002. – P.88. Особистий внесок автора: розробка синтезу 2,3,4,5-заміщених похідних тіазолідину та вивчення закономірностей кореляції “структура-активність”.

8. Oznachanie pozostalosci rozpuszezalnikow w roztworah, кtore byly syntezowane celem poszukiwan nowychу tuberculoztatykow / G. Каzmігсhuк, В. Zimenkovsky, N. Shtоуко, L. Lebedynec // Streszсzenia Simpozium LEK “Problemy analityczne w ocenje czystosci і farmakokinetyki leku”. – Krakow, 2002. – S.40-41. Особистий внесок автора: синтез сполук з туберкулостатичною активністю та інтерпретація результатів визначення в синтезованих сполуках залишкових розчинників методом газорідинної хроматографії.

9. Цілеспрямований пошук сполук з протитуберкульозною активністю серед похідних тіазолідину на основі ізоніазиду / Н.Є. Штойко, Б.С. Зіменковський, Г.В. Казьмірчук, А.С. Кардопольцев // Тези доповідей Всеукраїнської науково-практичної конференції "Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії". – Харків, 2003. – С.78. Особистий внесок автора: синтез 4-ізонікотиноїлгідразонпохідних, 3-аліл-2-ізонікотиноїлгідразонпохідних, 3-ізонікотиноїламінопохідних тіазолідину та тіазолотріазолів на основі ізоніазиду, інтерпретація результатів ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

10. Визначення залишкових домішок газохроматографічним методом у сполуках, синтезованих з метою пошуку нових туберкулостатиків / Н.Є. Штойко, Б.С. Зіменковський, Г.В. Казьмірчук, Л.О. Лебединець // Праці 3-го наукового західноукраїнського симпозіуму з адсорбції та хроматографії. – Львів, 2003. – С.182-183. Особистий внесок автора: синтез сполук з протитуберкульозною активністю на основі ізоніазиду.

11. Syntesis and pharmacological activities of thiazolidine with pyridine substituent derivatives / В.S. Zimenkovsky, G.V. Каzmirchuk, N.Ye. Shtоуко, A.S. Кагdopoltsev, I.O. Nektegayev, Z.Ya. Раraschuk // ХL VІ Zjazd PTCh I SITPCh. Маtеrialy zjazdowe. – Т.III. – Lublin, 2003. – S.1339. Особистий внесок автора: синтез похідних тіазолідину на основі ізоніазиду, інтерпретація УФ-, ІЧ- та ПМР-спектрів, обговорення результатів туберкулостатичної активності.

12. Search of new tuberculostatic, antiinflammatory, antimicrobial and antіmycotic agents among pyridine substituted thiazolidine derivatives / N. Shtоуко, В. Zimenkovsky, G. Каzmirchuk, Z. Рагаschuk // Streszсzenia XIX Naukovego Zjazdu Polskego Towarzystwa Farmaceutychnego. – Т.II. – Wroclaw, 2004. – S.361. Особистий внесок автора: розробка методів синтезу похідних тіазолідину на основі ізоніазиду та флеоренону, інтерпретація спектральних характеристик та результатів фармакологічного скринінгу.

13. Діагностичне визначення протитуберкульозної активності похідних тіазолідону за результатами експериментально-бактеріологічних досліджень / Б.С. 3іменковський, Н.Є. Штойко, І.Г. Ільницький, Г.В. Казьмірчук // Збірник матеріалів конференції "Актуальні питання контролю за особливо небезпечними та керованими інфекціями в Україні". – Львів, 2004. – С.131-132. Особистий внесок автора: синтез сполук з протитуберкульозною дією та вивчення результатів туберкулостатичного дослідження.