Анотація до роботи:

Камінський Д.В. Синтез, перетворення та біологічна активність 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров’я України, Львів, 2009.

Дисертація присвячена пошуку нових потенційних біологічно активних сполук серед похідних 4-тіа(іміда)золідон-3-алканкарбонових кислот. Зазначені похідні синтезовано шляхом хімічної модифікації базових гетероциклів за положеннями С5, N3 та карбоксильними групами. За умов мікрохвильового опромінення в трикомпонентних реакціях одержано похідні 2-заміщених 4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот. Реакцією Кньовенагеля одержано ряд важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідонів. Для модифікації карбоксильних груп 4-тіа(іміда)золідон-3-алканкарбонових кислот використано м’який ацилюючий агент DCC, а також класичний підхід через стадію хлорангідридів.

Синтезовано діаміди, циклічні іміди 5-іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-сукцинатних кислот, а також серію 3,5-дикарбонових кислот і їх похідних на основі 2-тіоксо-4-тіазолідонів та 2,4-тіазолідиндіонів. Ацилюванням 4-тіазолідон-карбоновими кислотами оксимів похідних олеананової кислоти в присутності DCC вперше одержано напівсинтетичні біфармакофорні молекули, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне ядро.

Структура синтезованих сполук підтверджена методами спектроскопії ЯМР ¹Н і ¹³С, мас- та хромато-мас-спектрометрії.

Проведено фармакологічний скринінг протипухлинної, протитуберкульозної, протисудомної та противірусної активностей похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот та встановлено ряд емпіричних закономірностей кореляції «структура - дія». На основі молекулярного докінгу та QSAR-аналізу запропоновано моделі для прогнозування протипухлинної активності та висунуто гіпотезу про механізм фармакологічної дії, що може бути теоретичною платформою для синтезу de novo потенційних протиракових агентів. Виділено групу високоактивних речовин із протилейкемічною, протитуберкульозною та противірусною активностями для поглиблених доклінічних досліджень.

1. Показано, що [2+3]-циклоконденсації дитіокарбамінатів амінокислот як ключових S,N-бінуклеофілів і трикомпонентні гетероциклізації тіогліколевої кислоти, оксосполук та похідних амінокислот в умовах мікрохвильового опромінення, а також реакції ацилювання, алкілювання та ціанетилювання є ефективними підходами до синтезу та функціоналізації 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, що дозволило одержати 198 нових похідних 4-азолідонів, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та біологічну активність. Комплексними дослідженнями кореляції «структура-активність» виділено 37 високоактивних сполук з протираковою (28), протитуберкульозною (7) та противірусною (2) активностями для поглибленого вивчення. Пріоритет дослідження підтверджено патентом України на корисну модель.

2. Запропоновано метод функціоналізації карбоксильної групи 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот при використанні «м’якого» ацилюючого агента DCC, що дозволяє вирішити проблеми синтезу недоступних класичними методами амідів 5-незаміщених та 5-алкіліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонових кислот, важкодоступних діамідів 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот, а також проводити хімічну модифікацію гетероциклічними кислотами сполук природного походження.

3. Встановлено, що 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтова кислота легко реагує з 4-аміно-5-R-4Н-[1,2,4]-тріазол-3-тіолами в середовищі POCl₃, що використано для синтезу [1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]-тіадіазолів з 2,4-тіазолідиндіоновим фрагментом у молекулах.

4. Запропоновано метод синтезу важкодоступних 5-(цикло)алкіліден-4-тіазолідон-3-оцтових кислот, який ґрунтується на конденсації Кньовенагеля у різних модифікаціях в залежності від особливостей реакційної здатності метиленової групи вихідного 4-тіазолідону.

5. Встановлено, що ацилювання амінокислот циклічними ангідридами 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот дозволяє отримувати циклічні іміди з вільною карбоксильною групою, модифікація якої через стадію хлорангідриду дозволяє синтезувати складні гетероциклічні ансамблі на основі роданінового циклу з піролідиндіоновим та амідним фрагментами.

6. Запропоновано синтетичний підхід до дизайну біологічно активних сполук складної будови згідно концепції “double-drugs”, який полягає у впровадженні «лінкерного» оксимного фрагменту в положення 3 олеананової кислоти та її похідних з метою забезпечення проходження наступної реакції ацилювання гетероциклічними кислотами і формування біфармакофорних молекул, які вміщують природну тритерпенову «матрицю» та гетероциклічне 4-тіазолідонове ядро. Зазначений підхід дозволив вперше одержати серію неописаних у хімічній літературі 4-тіазолідонзаміщених похідних олеананового ряду як потенційних біологічно активних сполук.

7. Ідентифіковано сполуки-лідери з високими показниками інгібування пухлинного росту і селективністю дії стосовно ліній лейкемії, причому 3-{5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-роданін-3-іл}-пропанова кислота, 2-[5-(4-хлорбензиліден)гідантоїн-3-іл]-N-(2-трифторметилфеніл)-ацетамід, N-(4-хлорфеніл)-4-{5-[(4-хлорфенілкарбамоїл)-метил]-роданін-3-іл}-бутирамід та метиловий естр 3-[(2,4-тіазолідиндіон-5-іліден)-карбокси]-іміноолеан-12-ен-28-ова кислота відібрані для поглибленого дослідження протипухлинної активності іn vivo як потенційні «кандидати у лікарський засіб».

8. Вперше встановлено, що ароматичні аміди 5-ариліденгідантоїн-3-оцтових кислот характерні виразною протилейкемічною активністю. Заміна імідазолідинового циклу на тіазолідиновий, а також відсутність чи зміна характеру субституенту в положенні 5 приводять до практично повної втрати активності, що може бути використано при плануванні спрямованого синтезу потенційних протилейкемічних агентів.

9. На основі експериментальних досліджень для похідних 5-іліденроданін-3-сукцинатних кислот висунуто гіпотезу про ймовірну базову фармакофорну «матрицю» - 3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-піролідин-2,5-діон. На основі QSAR-аналізу отримано ряд моделей для прогнозування протипухлинної активності наведеного ряду сполук, які можуть бути теоретичною платформою для синтезу de novo потенційних протиракових агентів.

10. Вивчення протитуберкульозної та противірусної активностей дозволило виділити 4-хлорфеніламід 6-(роданін-3-іл)-гексанової кислоти та N-(4-хлорфеніл)-4-{5-[(4-хлорфенілкарбамоїл)-метил]-роданін-3-іл}-бутанамід з індексом селективності дії (SI) вищим або співмірним з ізоніазидом, а також високоактивні стосовно вірусу варіцелла-зостер 5-[2-хлор-3-(4-нітрофеніл)-аліліден]-роданіни, що можуть розглядатись як нові напрямки пошуку протитуберкульозних та противірусних агентів в групі 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем.

Публікації автора:

1. Оптимізація струкури 5-фенілпропеніліден-4-тіазолідонів для спрямованого пошуку потенційних лікарських засобів / Р. Б. Лесик, Б. С. Зіменковський, Д. В. Камінський, І. М. Корабель // Збірник праць співроб. КМАПО ім. Л. Шупика. – Київ, 2003. – Вип. 12, кн. 2. – С. 805-811. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

2. Камінський Д. В. Синтез амідів 5-алкіліден-2,4-тіазолідиндіон-3-оцтових кислот та деяких їх 2-тіоксо-аналогів як потенційних біологічно активних сполук / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2006. – Вип. XV, Т. 1. – С. 66-69. Особистий внесок автора: експериментальна частина роботи.

3. 5-Іліден-2-тіоксо-4-тіазолідон-3-сукцинатні кислоти та їх похідні: синтез, протиракова активність, QSAR-аналіз / Д. В. Камінський, О. М. Роман, Д. В. Атаманюк, Р. Б. Лесик // Журнал фармацевтичної і органічної хімії. – 2006. – T. 4, В. 1(13). – С. 41-48. Особистий внесок автора: синтетичні дослідження, проведення докінгових досліджень.

4. Anticancer potential of 4-azolidones and related heterocycles / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, D. Kaminsky, S. Holota, D. Atamanyuk, D. Havrylyuk, I. Nektegaev, G. Kazmirchuk, I. Subtel’na, O. Roman, A. Kryshchyshyn, D. Khyluk // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. –Lublin, Polonia. – 2006. – Vol. XIX, N 1(19). – P. 107-110. Особистий внесок автора: синтез похідних 4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, узагальнення їх фармакологічних властивостей.

5. Камінський Д. В. Синтез та біологічна активність похідних 4-тіазолідон-3-оцтових кислот / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Фармацевтичний журнал. – 2008. – № 3. – С. 70-78. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини роботи, узагальнення фармакологічних даних.

6. Каminskyy D. Synthesis and in vitro anticancer activity of 2,4-azolidinedione-acetic acids derivatives / D. Kaminskyy, B. Zimenkovsky, R. Lesyk // European Journal of Medicinal Chemistry. doi:10.1016/j.ejmech.2009.02.023 Особистий внесок автора: експериментальна частина робота, інтерпретація спектральних досліджень, обробка фармакологічних даних.

7. Пат. 35653 Україна, МПК С 07 D233/00. 2-(4-Ариліден-2,5-діоксоімідазолідин-1-іл)-N-арилацетаміди, що володіють протилейкемічною активністю / Камінський Д. В., Лесик Р. Б., Зіменковський Б. С., Нєктєгаєв І. О.; заяник і патентовласник ЛНМУ ім. Данила Галицького. № u200806322; заявл. 13.05.2008; опубл. 25.09.2008, Бюл. №18. Особистий внесок автора: виконання синтетичної частини, інтерпретація спектральних даних, узагальнення фармакологічних даних.

8. Камінський Д. В. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 5-фенілпропеніліден-4-оксо-2-тіоксо-3-тіазолідинілсукцинатної кислоти / Д. В. Камінський // VII міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, 21-23 травня 2003 р.: тези доповідей. – Тернопіль, 2003. – С. 250.

9. Камінський Д. В. Нові 5-фенілпропеніліден-4-тіазолідон-3-алканкарбонові кислоти як потенційні біологічно активні сполуки / Д. В. Камінський // V регіональна конференція молодих вчених з актуальних питань хімії, 2-4 червня 2003 р.: тези доповідей –Дніпропетровськ, 2003. – С. 16.

10. Камінський Д. В. Синтез нових похідних роданіну на основі пептиду Gly-Gly як потенційних біологічно активних сполук / Д. В. Камінський // Ліки-людині: всеукр. наук.-практ. конф., 03 грудня 2005 р.: тези доповідей. – Харків, 2005. – С. 224-226.

11. Використання докінгу та QSAR-аналізу для прогнозування протипухлинної активності циклічних імідів 5-ариліден-роданін-3-сукцинатної кислоти / Д. В. Камінський, Д. В. Атаманюк, Р. Б. Лесик, Н. М. Дутка // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квітня 2006 р.: тези доповідей. – Тернопіль, 2006. – С. 12-14.

12. Камінський Д. Синтез нових ди(три)заміщених похідних 4-тіазолідону з використанням мікрохвильового опромінення / Д. Камінський, Р. Лесик, Л. Запрутко // Лекарства-человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств: міжнар. наук.-практ. конф., 22 квітня 2007 р.: тези доповідей. –Харків, 2007. – С.46-47.

13. Синтез та протиракова активність 4-тіазолідонів з пептидними фрагментами / Д. В Камінський, В. П. Музиченко, Н. М. Дутка, Р. Б. Лесик // Домбровські хімічні читання: всеукр. наук. конф., 16-18 травня 2007 р.: тези доповідей. – Тернопіль, 2007. – С. 84.

14. Синтез поліциклічних систем на основі тритерпеноїдних та тіазолідонових скафолдів Д. В Камінський, Б. Бедначик-Цвинар, Р. Б. Лесик, Л. Запрутко // Домбровські хімічні читання: всеукр. наук. конф., 16-18 травня 2007 р.: тези доповідей. – Тернопіль, 2007. – С. 85.

15. Камінський Д. Синтез диамідів карбонових кислот роданінового ряду як потенційно біологічно активних сполук / Д. Камінський, Р. Лесик, Г. Семенців // Львівські хімічні читання: наук. конф., 30 травня – 1 червня 2007 р.: тези доповідей. – Львів, 2007. – С. О34.

16. Synthesis of acylated oleanolic acid oximes as potencial cytotoxic agents / B. Bednarczyk-Cwynar, O. Flekhter, D. Kaminskyy, R. Lesyk, L. Zaprutko // Eighth Tetrahedron Symposium Challenges in Organic Chemistry: 50^th Anniversary Meeting, 26-29 July 2007 y.: abstract book. – Berlin, 2007. – P 249.

17. Kaminskyy D. Synthesis and biological activity of 2-mercapto-3-arylacrylic acids derivatives / D. Kaminskyy, G. Kazmirchuk, R. Lesyk // Osiagniecia w chemii lekow: ogolnopolska konferencija naukowa, 6-7 wresnia 2007 r.: streszczenia: – Poznan, 2007. – P. 32.

18. Kaminskyy D. Amides of 5-arylidene-4-azolidone-3-acetic acids and their anticancer activity / D. Kaminskyy, N. Shtojko, R. Lesyk // Farmacja XXI wieku: XX Naukowy zjazd polskiego towarzystwa farmaceutycznego, 25-28 wresnia 2007 r.: streszczenia. – Katowice-Spodek, 2007. – T. II. – S.473-474.

19. Kaminskyy D. 4-Azolidone-3-alkanecarboxylic acids derivatives – perspective “drug-candidates / D. Kaminskyy, R. Lesyk // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. – Pecs, 2007. – Vol. 1, № 1. – P. 79.

20. Kaminskyy D. Rhodanine-3-succinic acid utilization as the scaffold in design of novel anticancer agents / D. Kaminskyy, R. Lesyk // Bridges in Life Sciences Annual Scientific Review. – Zagreb, 2008. – Vol. 2, № 1. – P. 29-30.

21. 4-Thiazolone derivatives of oleanolic acid as potential anticancer agents / В. Bednarczyk–Cwynar, D. Kaminskyy, R. Lesyk, L. Zaprutko // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: нац. наук.-техн. конф., 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. – Львів, 2008. – С. 15.

22. Камінський Д. В. Синтез та протипухлинна активність амідів та діамідів 4-тіазолідон-3-дикарбонових кислот / Д. В. Камінський, Р. Б. Лесик // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: нац. наук.-техн. конф., 15-18 жовтня 2008 р.: тези доповідей. – Львів, 2008. – С. 69.