Анотація до роботи:

Федосов А.І. “Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 5-метил-тієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Запропоновано метод синтезу етилового естеру 5-метил-4-тіоксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, продуктів його алкілювання та його 4-гідразино-аналога; досліджено реакції останнього із ацилючими агентами. Одержано ряд сполук з фрагментом 9-R¹-8-R²-2,3-дигідротієно[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-c]піримідин-3-ону алкілювання яких перебігає за атомом Нітрогену у положенні 2.

Одержано естери 3-аміно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати та алкіл 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилати, а також похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти.

Встановлено, що етил 3-аміно-5-метил-2-(4-метилбензилтіо)-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат виявляє високу аналгетичну та протизапальну активність; N⁸-(2-хлорфеніл)-7-метил-6-оксо-3-феніл-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбоксамід (для С. albicans: МБ_СТК = 15,6 мкг/мл, МБ_ЦК = 31,25 мкг/мл) є найбільш активною протимікробною сполукою серед тестованих.

1. Встановлено, що при взаємодії етилового естеру 5-метил-4-хлортієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з тіосечовиною у ДМФА при нагріванні або із гідразингідратом утворюються, відповідно, етиловий естер 5-метил-4-тіоксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, який вдалось проалкілювати за атомом Сульфуру, або етиловий естер 4-гідразино-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти; на основі останнього були одержані етилові естери 4-{2-[(4-арил)сульфоніл]гідразино}-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти (в реакції з аренсульфонілхлоридами) та етиловий естер 3,9-диметилтієно
[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-c]піримідин-8-карбонової кислоти (в реакції з оцтовим ангідридом).

2. Доведено, що взаємодія 4-гідразино-5-R¹-6-R²-тієно[2,3-d]піримідинів з
1,1’-карбонілдіімідазолом приводить до одержання 9-R¹-8-R²-2,3-дигідротієно
[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-c]піримідин-3-онів, для яких було доведено напрямок алкілювання та встановлено, що воно перебігає переважно за атомом Нітрогену у положенні 2.

3. Встановлено, що взаємодія естерів 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з алкілгалогенідами призводить до утворення естерів 3-аміно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, а їх ацилювання ангідридами кислот та арилізотіоціанатами до одержання алкіл 2-алкіл-6-метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилатів та алкіл 6-метил-5-оксо-2-(3-арил)-5H-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-a]тієно[2,3-d]піримідин-7-карбоксилатів; доведено, що аміногрупа естерів 3-аміно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти є малоактивною та не взаємодіє з сульфохлоридами та ангідридами карбонових кислот, але у надлишку ангідридів утворюються алкіл 3-діациламіно-5-метил-2-алкілтіо-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилати.

4. Досліджено взаємодію похідних 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з фенацилбромідами та встановлено, що внаслідок цього утворюються похідні 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти.

5. Здійснено дослідження біологічної активності відібраних за результатами віртуального скринінгу сполук на гостру токсичність, аналгетичну, протизапальну, антимікробну активність та їх вплив на слизову оболонку шлунка; за результатами цих досліджень відібрано сполуку етил 3-аміно-5-метил-2-(4-метилбензилтіо)-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилат, яку запропоновано у якості нового протизапального та аналгетичного засобу; для неї розроблений проект аналітичної нормативної документації. Дослідження антимікробної активності ряду синтезованих сполук дозволило виявити, більшу активність тесованих речовин по відношенню до грибів, ніж до бактерій; знайдено, що сполука N⁸-(2-хлорфеніл)-7-метил-6-оксо-3-феніл-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбоксамід (для С. albicans: МБ_СТК = 15,6 мкг/мл, МБ_ЦК = 31,25 мкг/мл) є найбільш активною серед тестованих.

Публікації автора:

1. Синтез и превращения алкил 3-амино-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилатов / С.Н.Коваленко, С.В.Власов, А.И.Федосов, В.П.Черных // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т. 5, №3 (19). – С. 34-40. (Особистий внесок – обговорення мети, розробка методології синтезу. Виконував синтетичну частину, брав участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в оформленні роботи).

2. Синтез та антимікробна активність похідних 7-метил-6-оксо-2H,6H-тієно[2',3':4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кислоти / С.Н.Коваленко, С.В.Власов, А.І.Федосов, В.В.Казмірчук, В.П.Черних // Вісник фармації. – 2008. –№1 (53). – С. 3-7. (Особистий внесок – брав участь у виконанні синтетичної частини, в обговоренні та систематизації отриманих даних).

3. Синтез, модифікація і біологічна активність етилових естерів 4-гідразино та 4-тіо-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти / А.І.Федосов, С.М.Коваленко, С.В.Власов, О.М.Шаповал, О.В.Борисов, Л.В.Яковлєва, В.П.Черних // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2008. – Т. 6, №3 (23). – С. 33-38. (Особистий внесок – планування і здійснення експерименту, аналіз та оформлення результатів синтетичних і фізико-хімічних досліджень).

4. Федосов А.І. Взаємодія естерів 3-аміно-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з ангідридами кислот / А.І.Федосов, С.В.Власов, С.М.Коваленко // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: всеукр. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених 17-18 травня 2007р.: тези доп. — Харків, 2007. — С. 28-30.

5. Федосов А.І. Синтез алкіл 9-метилтієно[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-с]піримідин-8-карбоксилатів. / А.І.Федосов, С.В.Власов, О.В.Борисов // Конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України 16-17 жовтня 2007 р.: тези доп. — Одеса, 2007. — С. 56.

6. Исследование противомикробной активности амидов 7-метил-6-оксо-2Н,6Н-тиено[2,3,:4,5]пиримидо[2,1-b][1,3,4]тиадиазин-8-карбоновой кислоты / А.И.Федосов, С.В.Власов, В.В.Казмирчук В, С.Н.Коваленко, В.П.Черных // Студенческая медицинская наука XXI века: матер. VII междунар. научно-практ. конф. 1-2 ноября 2007 г.: тези доп. — Витебск, 2007. — С. 292-294.

7. Синтез похідних 2,3-дигідротієно[3,2-e][1,2,4]триазоло[4,3-c]піримідин-3-онів / Ю.М.Корба, О.В.Борисов, А.І.Федосов, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: матер. всеукр. наук.-практ. конф. студ. та мол. вчених 16-17 квітня 2008 р.: тези доп. — Харків, 2008. — С. 16.

8. Синтез та перетворення тіопохідних 5-метил-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти / А.І.Федосов, С.В.Власов, О.В.Борисов, С.М.Коваленко, В.П.Черних // Сьогодення та майбутнє фармації: матер. всеукраїнського конгресу 16-19 квітня 2008 р.: тези доп. — Харків, 2008. — С. 70.

9. Синтез, модифікація і біологічна активність етилових естерів 4-гідразино- та 4-тіо-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-6-карбонових кислот / А.І.Федосов А.І., С.В.Власов, О.В.Борисов, С.М.Коваленко, В.П.Черних, Л.В.Яковлєва, О.М.Шаповал // Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів: тези доп. нац. наук.-практ. конф. 15-18 жовтня 2008 р.: тези доп. — Львів, 2008. — С. 128.

10. Федосов А.І. Підход до синтезу етил 5-метил-4-алкілтіотієно[2,3-d]піримідин-6-карбокислатів / А.І.Федосов, С.В.Власов, О.В.Борисов // ХІ Конференція молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України 13-14 листопада 2008 р.: тези доп. — Одеса, 2008. — С. 82.