Анотація до роботи:

Арзуманов П.С. “Синтез похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну на основі антранілоїлгідразиду та дикарбонових кислот; їх хімічні перетворення та біологічна активність”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.

Встановлено, що на перебіг реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду впливає NH-кислотний характер діестеру. Показано, що реакційна здатність етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти визначається просторовими факторами. Встановлено, що наявність в молекулі залишку фталевої кислоти визначає напрям реакції циклодегідратації діацилантранілогідразидів. Показано, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилуванням, розглянуті можливі шляхи цього процесу.

Запропоновано доступний метод синтезу естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-карбонової кислоти. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N-нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної.

Здійснено віртуальний скринінг синтезованих сполук. Моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти мають спрямовану антимікробну дію. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразино-карбоніл)бензойної кислоти.

1. Розроблено ефективні способи синтезу похідних 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолінів на основі антранілогідразиду та дикарбонових кислот: щавлевої, янтарної, фталевої.

2. Встановлено, що амідування діетоксалілантранілогідразиду в залежності від співвідношення реагентів та температури приводить до утворення бензил-амонієвих солей бензиламідів 2-(N`-етоксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти і 2-(N`-бензиламінооксалілгідразинокарбоніл)оксанілової кислоти, що пояснюється NH-кислотними властивостями естерів N-ацилгідразидів щавлевої кислоти та зниженням внаслідок цього електрофільних властивостей естерної групи.

3. Проведено розрахунки електронної густини методом АМ1 на атомах карбону карбонільних груп молекули етилового естеру 3-сукцинімідо-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти. Одержані результати свідчать про більш високу реакційну здатність естерної групи по відношенню до імідного циклу. Те, що на практиці реакції амідування, гідразинолізу та лужного гідролізу перебігають в першу чергу не за естерною групою, а по імідному кільцю пояснюється просторовими факторами.

4. Встановлено, що наявність в молекулі діацилантранілогідразидів залишку фталевої кислоти, разом із іншими дикарбоновими кислотами, є вирішальним фактором у визначенні напряму реакції циклодегідратації. Якщо останнім проацильовано гідразидну групу молекули антранілогідразиду спостерігається замикання в першу чергу фталімідного циклу, а якщо аміногрупу – відповідно хіназолінового циклу.

5. Встановлено, що взаємодія антранілогідразиду з діетилоксалатом в умовах мікрохвильового опромінення супроводжується декарбоксилюванням з утворенням незаміщеного 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназоліну. Розглянуті можливі шляхи протікання цього процесу.

6. Вперше виявлено, що реакції естерів оксамінової кислоти з N-нуклеофілами, можуть відбуватися за амідною групою без участі естерної. При нагріванні антранілової кислоти, її аміду та гідразиду з етиловим естером оксамінової кислоти одержані відповідні естери: етиловий естер 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти, етиловий естер 2-карбоксиоксанілової кислоти.

7. Запропоновано доступний метод синтезу метилового та етилового естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти нетривалим нагріванням антранілогідразиду з відповідними діалкілоксалатами в крижаній оцтовій кислоті.

8. Виявлена спрямована антимікробна дія моно- і біспохідні N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сукцинамінової кислоти, за рахунок чого обмежується або зовсім виключається порушення фізіологічного мікробіоценозу організму з виникненням дезбіозів з проблематичними хіміотерапевтичними вирішеннями.

9. Виявлена антиексудативна та анальгетична дії на рівні препаратів порівняння у 2-(N`-[2-(3-карбоксипроніоніламіно)бензоїл]гідразинокарбоніл)-бензойної кислоти.

Публікації автора:

1. Синтез 3-сукцинимидо-3,4-дигидрохиназолин-4-она и производных N-(4-оксохиназолин-3-ил)карбамоилпропановой кислоты на его основе / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов, Л.М Шемчук // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43, Вып. 4. – С. 617 – 620. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

2. Реакции этилового эфира оксаминовой кислоты и диалкилоксалатов с производными антраниловой кислоты / Л.А. Шемчук, В.П. Черных, П.С. Арзуманов, О.С. Крыськив // Журнал органической химии. – 2007. – Т. 43. – Вып. 5. – C. 724 – 727. Здобувач брав участь у плануванні досліджень, особисто виконав синтетичні дослідження, брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

3. Антимікробна активність похідних N-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)сук-цинамінової кислоти / І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, П.С. Арзуманов, В.П. Черних, Л.А. Шемчук // Вісник фармації. – 2007. – Вип. 2 (50). – С. 58 – 61. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки, брав участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень та написанні статті.

4. Реакції амідування діетоксалілантранілогідразиду / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, К.М. Ситнік // Вісник фармації. – 2007. – Вип. 3 (51). – С. 3 – 6. Здобувач особисто синтезував досліджувані сполуки брав участь в обговоренні результатів, інтерпретації ЯМР ¹Н спектрів та написанні статті.

5. Спосіб одержання етилового та метилового естерів 3-аміно-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-карбонової кислоти / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Заявка на винахід (№а200710824 від 01.10.2007).

6. Арзуманов П.С. Синтез та перетворення похідних гідразиду антранілової кислоти, які містять залишки щавлевої кислоти / П.С. Арзуманов, О.С. Кухтенко, Л.А. Шемчук // Тези доповідей наукової студентської конференції. Харків, “Видавництво НФАУ”, 2002. – С. 6.

7. Synthesis, chemical transformations and biological activity of 3-amino(hydroxy)-4-(3H)quinazolil-4-on-2-carboxylic acids and their functional derivatives / L.A. Shem-chuk, V.P. Chernykh, P.S. Arzumanov, O.S. Kryskiw, R.G. Redkin. // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, Kharkiv, Ukraine. 2003. – P. 259.

8. Шемчук Л. А. Синтез 3-сукцин-, 3-фталімідо-2-етоксикарбоніл-3,4-дигідро-хіназолінів / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов // Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії: Тез. доп. Всеукр. наук.-практ. конф.
   м. Харків, 4 квіт. 2003 р. – Х., 2003. – С. 76.

9. Використання дикарбонових та антранілової кислот для синтезу похідних хіназолінону-4 / В.П. Черних, Л.А. Шемчук, О.С. Криськів, П.С. Арзуманов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 120-122.

10. Перетворення 3-сукцинімідохіназолінону-4 / Л.А. Шемчук, В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Д.В. Левашов // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з’їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. – С. 124-125.

11. Москвичова О.Є. Синтез хіназолонів-4 на основі антранілоїлгідразиду та похідних щавлевої, янтарної кислот / О.Є. Москвичова, Л.А. Шемчук, П.С. Арзуманов // Наукові основи створення лікарських засобів. Тези доповідей межвузівської студентської наукової конференції 14-15 квітня 2005 року, м. Харків. – Харків: Вид-во НФаУ, 2005. – С. 18

12. Черних В.П. Синтезпохідних 3-амінохіназолін-4-ону на основі антранілоїлгідразиду та похідних щавлевої кислоти / В.П. Черних, П.С. Арзуманов, Л.А. Шемчук // Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 – 17 бер. 2006 р. – Х.: 2006.