Анотація до роботи:

Комаровська-Порохнявець О.З. Синтез, структура та біологічна активність сульфо- та амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Національний університет «Львівська політехніка», Львів, 2008.

Дисертаційна робота присвячена встановленню синтетичних шляхів одержання амінокислотних, сульфоамінокислотних і тіосульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, а також визначенню закономірностей залежності біологічної активності (протиішемічної, антигіпоксичної, гострої токсичності, антимікробної, рістрегулюючої) від будови досліджуваних сполук на основі експериментального і комп’ютерного скринінгу. Розроблені методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні, і встановлено, що у випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним S_N2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору. Вивчено будову і виконано квантово-хімічні розрахунки деяких амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Запропоновані шляхи можливого практичного використання синтезованих біологічно активних сполук.

1. В результаті проведених досліджень встановлені закономірності та визначені синтетичні шляхи одержання амінокислотних, сульфоамінокислотних і тіосульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону. Це сприяло здійсненню цілеспрямованого синтезу нових біологічно активних речовин з практично корисними властивостями.

2. Розроблені зручні і прості препаративні методики одержання 2-N-R-аміно-3-хлор-1,4-нафтохінонів на основі реакції нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні. У випадку аміноарилсульфонатів взаємодія відбувається за бімолекулярним S_N2 механізмом заміщення як одного, так і двох атомів хлору.

3. Встановлено взаємозв’язок «структура – біологічна активність» за допомогою квантово-хімічних розрахунків напівемпіричним методом РМЗ за програмою HyperChem 7, віртуальним скринінгом прогнозування біологічної активності за програмою PASS і широким та різноманітним спектром експериментального біологічного скринінгу.

4. Встановлено, що введення в нафтохінонову молекулу амінокислотного фрагмента призводить до утворення низькотоксичних продуктів із протигіпоксичною та протиішемічною активністю. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-нафтогідронафт-2-іл)аланіну за величиною антигіпоксичного ефекту в дозах 2,3 – 6,5 мг/кг в умовах гострої асфіксії не поступається емоксипіну (10мг/кг), а при гострій ішемії головного мозку в дозах 11,3 - 32,5 мг/кг на відміну від пірацетаму (100мг/кг) удвічі збільшує тривалість життя піддослідних тварин; їй ще також притаманна виразна стимулююча дія (4мг/кг) на мозковий кровообіг, за величиною та тривалістю якої вона вдвічі перевищує лікувальний ефект кавінтону (5мг/кг).

5. Показано, що введення в нафтохіноновий фрагмент аміноарилсульфонатного залишку приводить до утворення високотоксичних продуктів, що відповідає віртуальному скринінгу за програмою PASS, тоді як введення тіосульфонатного і амінокислотного фрагменту у молекулу 1,4-нафтохінону сприяє зниженню гострої токсичності, що викликає інтерес в плані практичного застосування низькотоксичних сполук із високими показниками біологічної активності.

6. Встановлено, що введення амінокислотного фрагменту в нафтохінонову структуру сприяє підвищенню фунгіцидної активності – калієві солі 2-N-валіно- (2.8), 2-N-гістидино- (2.9) і 2-N-метіоніно-3-хлор-1,4-нафтохінону (2.12) проявляють ефективний фунгіцидний ефект (85-100% пригнічення росту тест-культур грибів), що перевищує активність еталонних сполук.

7. Встановлено, що естери 4-амінобензентіосульфокислоти (5.11; 5.17; 5.19; 5.22) у концентрації 50-100 мкг/мл і 8-хінолінтіосульфокислоти (5.15; 5,16; 5.25) у концентрації 10-50 мкг/мл володіють бактерицидними властивостями.

8. Введення 2-N-аспарагіно-3-хлор-1,4-нафтохінону в структуру водорозчинного полімера (ВА-ВЕП-МА-Cu²⁺)-N-ВП-ВЕП-БАК-ДМАЕМ надає останньому ефективних бактерицидних властивостей (показники МБсК і МБцК цього полімерного комплексу становлять 3,75 – 30 мкг/мл), що значно перевищує активність самого полімеру (625 – 2550 мкг/мл).

9. Показано, що 2-N-лейцино- (5.1), 2-N-аланіно- (2.7), 2-N-цистеїно- (5.7) і 2-N-валіно- (2.8) 3-хлор-1,4-нафтохінони проявляють ефективну рістрегулюючу активність у концентрації 1 - 10мг/л, в той час, як естери тіосульфокислот (5.29; 5.23; 5.30; 5.31) проявляють сильну гербіцидну дію.

10. На основі проведених досліджень встановлено, що запропонована біоцидна композиція на основі 4-нітрофенілетилтіосульфанілату (5.18) за своїми показниками перевищує в 10 разів біоцидну композицію, основою котрої є ніпагін М, що використовується на даний час у промисловості.

Публікації автора:

1. Комаровська О.З., Стадницька Н.Є., Баранович Д.Б., Хоміцька Г.М., Гой О.В., Стецишин Ю.Б., Лубенець В.І., Новіков В.П. Фунгібактерицидна активність деяких тіосульфоестерів // Вісник НУ "ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2001. - № 426. - С.137-141.

Особистий внесок: експериментальні дослідження фунгібактерицидної активності ряду тіосульфоестерів, встановлення зв’язку «структура-фунгібактерицидна активність».

2. Комаровська-Порохнявець О.З., Миколів О.Б., Платонов М.О., Сабат С.І., Марінцова Н.Г., Мусянович Р.Я., Новіков В.П. Взаємодія 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з аміносульфокислотами // Вісник НУ «ЛП». Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2006. - № 553. – С. 128-130.

Особистий внесок: синтез нових аміносульфокислотних похідних 1,4-нафтохінону, опрацювання спектральних даних.

3. Журахівська Л.Р., Комаровська-Порохнявець О.З., Марінцова Н.Г., Новіков В.П., Губицька І.І., Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Тендітна О.М., Макончук Д.Ю., Лисун В.М. Синтез, гостра токсичність, протигіпоксична та протиішемічна активності нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону // Фармацевтичний журн. – 2005. - № 3. – С. 67-73.

Особистий внесок: синтез нових амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону та проведення фізіологічних експериментальних досліджень, опрацювання спектральних даних, встановлення зв’язку «структура-фізіологічна активність».

4. Лубенець В.І., Лужецька-Швед О.В., Комаровська О.З., Новіков В.П., Кучеренко Л.О., Смірнова В.Ф., Толмачева Р.М. Антимікробні властивості біологічно активних полімерів з тіосульфонатними фрагментами // Фізіологічно активні речовини. – 1999. – Т.28, № 2. - С.101-106.

Особистий внесок: проведення біологічного експерименту та опрацювання результатів по визначенню біологічної активності досліджуваних речовин.

5. Костюкова С.Є., Марінцова Н.Г., Журахівська Л.Р., Комаровська О.З., Федорова О.В., Болібрух Л.Д., Губицька І.І., Картофліцька А.П. Амінопохідні 1,4-нафтохінону - сполуки з високою біологічною активністю // Вісник ДУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 1999. - № 361. - С.89-90.

Особистий внесок: синтез амінопохідних 1,4-нафтохінону і проведення експериментальних досліджень по визначенню біологічної активності, встановлення зв’язку «структура-біологічна активність».

6. Баранович Д.Б., Комаровська О.З., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез і біологічна активність S-алкілтіосульфонатів // Фізіологічно активні речовини. – 2000. – № 2(30). – С. 33-36.

Особистий внесок: синтез деяких S-алкілбензолтіосульфонатів та експериментальні дослідження по визначенню антимікробної дії, встановлення зв’язку «структура-біологічна активність».

7. Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Новіков В.П., Комаровська О.З., Вовк Н.І., Мельник О.М. Синтез та біологічна активність S-алкіл-(8-хінолін)тіосульфонатів // Фізіологічно активні речовини. – 2000. - № 2(30). – С. 27-29.

Особистий внесок: синтез деяких S-алкіл(8-хінолін)тіосульфонатів та дослідження їх бактерицидних властивостей, встановлення зв’язку «структура-активність».

8. Баранович Д.Б., Стадницька Н.Є., Комаровська О.З., Гой О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Вивчення залежності біологічної активності тіосульфонатів від кислотної складової // Вісник ДУ"ЛП".Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2000. - № 395. - С.96-99.

Особистий внесок: експериментальні дослідження біологічної активності новосинтезованих сполук, встановлення зв’язку «структура-активність».

9. Кадиляк М.С., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Онищенко Т.І., Новіков В.П. Дослідження біоцидів для захисту паперу від біопошкоджень // Вісник НУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2004. - № 497. - С.71-73.

Особистий внесок: експериментальні дослідження біоцидної дії досліджуваної субстанції. Статистична обробка результатів.

10. Федорова О.В., Мітіна Н.Є., Заярнюк Н.Л., Комаровська О.З., Скорохода Т.В., Лубенець В.І., Новіков В.П., Заіченко О.С. Водорозчинні полімери аддукти есулану з бактерицидними та антигрибковими властивостями // Вісник НУ"ЛП". Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2004. - № 516. - С. 63-65.

Особистий внесок: експериментальні дослідження по визначенню бактерицидної і фунгіцидної активності деяких водорозчинних полімерів аддуктів есулану.

11. Ель-Ідріссі А., Червецова В.Г., Новіков В.П., Комаровська-Порохнявець О.З., Назарук Т.П. Дослідження антимікробної активності 2--аланін-3-хлор-1,4-нафтохінону // Вісник НУ «Львівська політехніка». Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2002. - № 461. – С. 215-217.

Особистий внесок: експериментальні дослідження бактерицидної дії 2-b-аланін-3-хлор-1,4 нафтохінону.

12. Василюк С.В., Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Комаровська-Порохнявець О.З. Синтез S-естерів 4-аміно- та 4-трифлуорацетиламінобензентіосульфокислот, прогнозований та експериментальний скринінг їхньої біологічної активності // Вісник НУ «Львівська політехніка». Хімія, технологія речовин та їх застосування. – 2006. - № 553. – С. 109-114.

Особистий внесок: синтез S-естерів тіосульфокислот, експериментальне дослідження фунгібактерицидних властивостей цих сполук, встановлення зв’язку «структура-біологічна активність».

13. Пат. 4924. Україна 7 А61К31/ 195, С 07С229/ 08, С 07С229/18. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну, що проявляє протигіпоксичну, протиішемічну активність та стимулюючу дію на кровопостачання головного мозку/ Журахівська Л.Р., Ель-Ідріссі А., Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.В., Марінцова Н.Г., Лубенець В.І., Новіков В.П., Степанюк Г.І., Тендітна О.І., Макончук Д.Ю., Лисун В.М.// № 20040503933; Заявл. 25.05.2004. Опубл. 15.02.2005. – Бюл. № 2. – 8 с.

Особистий внесок: синтез калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну та проведення фізіологічних досліджень.

14. Пат. 19337 Україна. МПК А61К31/195, С07С229/ 08, С07С229/ 18. Застосування калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну як сполуки, що проявляє протисудомну дію / Миколів О.Б., Журахівська Л.Р., Комаровська –Порохнявець О.З., Марінцова Н.Г., Новіков В.П., Степанюк Г.І., Шеремета Р.О., Пашинська О.С., Степанюк Н.Г.//№ u 200606268; Заявл. 05.06.2006. Опубл. 15.12.2006. – Бюл. № 12. – 6 с.

Особистий внесок: синтез калієвої солі N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл) аланіну та проведення фізіологічних досліджень.

15. Пат. № 67615А. Україна 7D21Н25/18. Сірковмісна біоцидна композиція для захисту паперу / Кадиляк М.С., Комаровська-Порохнявець О.З., Онищенко Т.І., Швед О.В., Новіков В.П.// № 20031110091; Заявл. 10.11.2003. Опубл. 15.06.2004. – Бюл. № 6. – 4 с.

Особистий внесок: створення біоцидної субстанції і композиції, проведення досліджень на грибостійкість паперу.

16. Слободянюк Н.Є., Комаровська О.З., Стадницька Н.Є., Лужецька-Швед О.В., Новіков В.П. До питання про взаємозв’язок між біологічною активністю та структурою сполук тіосульфонатного ряду // Зб. тез ХІХ Укр. конф. з орг. хімії. – Львів. - 2001. - С.306.

17. Лубенец В.И., Баранович Д.Б., Стадницка Н.Е., Комаровская-Порохнявец О.З., Паращин Ж.Д., Хомицка Г.М., Гой О.В., Чура М.Б., Новиков В.П. Синтез новых биологически активных тиосульфонатов - потенциальных лекарственных субстанций // Сб. тезисов Междунар. науч.-пр. конф."Новые технологии прим. биол. акт. веществ". Алушта (Крим). - 2002. - С.32-34.

18. Ель Ідріссі А., Червецова В.Г., Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.П. Дослідження гострої токсичності та антимікробної дії 2--аланіно-3-хлоро-1,4-нафтохінону // Зб. тез І Всеукр. наук.-практ. конф. «Біотехнологія.Освіта.Наука». – Київ. – 2003. - С.79.

19. Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Комаровська-Порохнявець О.З., Оковитий С.І., Новіков В.П. -гідроксиалкілові S-естери тіосульфокислот, синтез та мікробіологічний скринінг // Зб. тез наук-практ. конф. «Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікар. засобів та біол. актив. добавок». – Тернопіль. – 2004. - С.45-46.

20. Кадиляк М.С., Онищенко Т.І., Хом’як С.В., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Новіков В.П. Біоциди для захисту від біопошкоджень документальних пам’яток на паперовій основі // Зб. тез ІІ Всеукр. наук.-практ. конф. «Біотехнологія.Освіта.Наука». – Львів. – 2004. - С.153-154.

21. Кадиляк М.С., Онищенко Т.І., Комаровська-Порохнявець О.З., Швед О.В., Новіков В.П. Біостійкість паперу // Матеріали І Міжнар. наук.-практ. конф. «Науковий потенціал світу 2004». – Дніпропетровськ. – 2004. - С. 42-43.

22. Zaichenko A., Mitina N., Fedorova E., Petrina R., Holovko M., Komarovska O., Lubenets V., Brazhnikova E., Raevska K., Druchok M., Zayarnuk N. Micellar and colloidal carriers based on reactive oligomer surfactants for targeted drug deliveri // NATO Advanced Research Workshop. IONIC SOFT MATTER: Novel trends in theory and applications. – Lviv. - 2004. - P. 105.

23. Novikov V., Zaichenko A., Fedorova E., Petrina R., Mitina N., Raevska K., Lubenets V., Komarovska O. Oligomer surface-active and colloidal carriers for poor water soluble biocide transportation in aqueous media // Abstracts III Polish-Ukrainian conference “Polymers of special applications”. – Radom (Poland). - 2004. - P. 15.

24. Петріна Р.О., Комаровська О.З., Новіков В.П. Підвищення біологічної активності та зниження токсичності лікарських препаратів солюбілізацією на полімерних носіях // Матеріали VI Нац. з’їзду фармацевтів Укр. «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». – Харків. – 2005. - С.359-360.

25. Баранович Д., Комаровська-Порохнявець О., Турок М., Лубенець В., Новіков В. Мікробіологічний скринінг потенційних біологічно активних -гідроксиалкілових тіосульфопрепаратів // Матеріали VI Нац. з’їзду фармацевтів Укр. «Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України». - Харків. – 2005. - С.646-647.

26. Гураль С., Петріна Р., Комаровська О. Отримання та дослідження водних препаратів хелідоніну на основі поверхнево-активних полімерів N-ВП // Зб. тез ІІ Міжнар. наук. конф. «Молодь і поступ біології». - Львів. – 2006. - С.415-416.

27. Турок М., Петріна Р., Комаровська О. Одержання водорозчинних лікарських форм нерозчинних у воді цитостатичних та антимікробних фізіологічно-активних речовин // Зб. тез ІІ Міжнар. наук. конф. «Молодь і поступ біології». - Львів. – 2006. - С.447-448.

28. Петрина Р.Е., Заярнюк Н.Л., Комаровская-Порохнявец О.З., Хомьяк С.В., Митина Н.Е., Новиков В.П., Заиченко А.С. Поверхостно-активные полимеры для создания новых лекарственных форм водонерастворимых алкалоидов // Материалы междунар. конф. «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности». - Санкт-Петербург (Россия). – 2006. - С. 778.