Анотація до роботи:

Ляхова О.А. Синтез та біологічна активність гідразиновмісних похідних акридину, антрацену та флуорену. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2005.

Дисертація присвячена синтезу гідразиновмісних моно- та біс-похідних акридину, антрацену та флуорену, дослідженню ДНК-зв'язуючих властивостей та вивченню противірусної та інтерфероніндукуючої активностей цих сполук.

В роботі покращені методи отримання 9-хлоро- і 9-метоксіакридину. Для синтезу моно- і біс-похідних акридинілгідразину показано переваги використання 9-метоксіакридину.

Отримано ряд акридиніл-9-арилгідразинів і показана можливість окислення дією діетилазодикарбоксилату або киснем повітря на поверхні силікагелю.

Для вперше синтезованих аміноацетилгідразонів акридону, 9-формілакридину та 9-формілантрацену показана здатність інтеркалювати в ДНК.

Запропоновано спосіб отримання естерів амінокислот, ацильованих піридинкарбоновими кислотами в двофазному середовищі. Синтезовано нові лекситропсиноподібні дигідразиди та їхні біс-акридин-, біс-антрацен- та біс-флуоренопохідні, вивчено їхні нуклеотропні властивості; показано, що сполука з лінкером та 1 інтеркалятором проявляє властивості комбілексину, а сполуки з 2 хромофорами є бісінтерлексинами.

Розроблено метод первинного відбору нуклеотропних препаратів в тесті інгібування полімеразної ланцюгової реакції та підтверджено висновок про біфункціональне зв'язування комбілексину та трифункціональне – бісінтерлексинів. Показано, що наявність у сполуки інтеркалюючих властивостей дозволяє очікувати від неї високу противірусну та інтерфероніндукуючу активності.

1. Серед синтезованих похідних акридину, флуорену та антрацену виявлено високоефективні індуктори a- і g-інтерферону, що підтверджує припущення, за яким наявність у сполук інтеркалюючих властивостей дозволяє очікувати від них високу інтерфероніндукуючу активність.

2. Показано, що інгібування полімеразної ланцюгової реакції є адекватною моделлю пригнічення вірусної репродукції нуклеотропними противірусними препаратами.

3. Методом спектрофлуориметрії показано та в тесті інгібування ПЛР підтверджено висновок про те, що 2-{[2,7-біс-(2-(діетиламіно)етокси)флуорен-9-іліденгідразинокарбонілметил]амід}-6-гідразинокарбонілметиламід піридин-2,6-дикарбонової кислоти зв'язується з ДНК як біфункціональний ліганд, а біс-[2,7-біс-(2-(діетиламіно)етокси)флуорен-9-іліденгідразинокарбонілалкіл] аміди піридин-2,6-дикарбонової кислоти – як трифункціональні ліганди.

4. Встановлено, що в ряду трифункціональних лігандів ДНК – похідних аміксину – здатність до інгібування ПЛР залежно від довжини алкіленового ланцюга змінюється немонотонно, а саме: зростає в 16 разів при переході від однієї метиленової групи у ланцюгу до двох. Подальше збільшення кількості метиленових груп призводить до швидкої втрати інгібуючої здатності. Найбільш активне похідне – біс-[2,7-біс-(2-(діетиламіно)етокси)флуорен-9-іліден-гідразинокарбонілетил]амід піридин-2,6-дикарбонової кислоти.

5. У низці синтезованих біс-акридинів, біс-флуоренів та біс-антраценів, що містять у складі лінкерів фрагменти фталевої, карбоксифенілоксіоцтової та карбоксиметоксіарілоксіоцтової кислот, підвищення гнучкості та довжини лінкера призводить до підвищення противірусної активності. Чотири сполуки – похідні карбоксиметоксіарілоксіоцтових кислот – значно перевищують аміксин за противірусною активністю.

6. Показано, що в ряду аміноацетилгідразонів акридону, 9-формілакридину і 9-формілантрацену похідні 9-формілакридину є найбільш афінними до ДНК інтеркаляторами.

7. Встановлено, що акридиніл-9-арилгідразини легко окислюються як діетилазодикарбоксилатом в неполярних розчинниках, так і киснем повітря в адсорбованому на силікагелі стані.

Публікації автора:

1. Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Панченко Н.Н., Литвинова Л.А., Андронати С.А. Синтез и противовирусная активность новых производных бис-акридинилгидразидов арилоксиуксусных кислот. // Хим.-фарм. журн. – 2001. – Т. 35, № 12. – С. 10 – 13. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, інтерпретація спектральних даних, обробка та обговорення результатів).

2. Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Мазепа А.В., Литвинова Л.А., Грень А.И. Синтез и цитотоксичность акридиниларилгидразинов. // Фізіологічно активні речовини. – 2002. – № 1. – С. 30 – 34. (Синтез усіх цільових акридиніларилгідразинів, вивчення цитотоксичності, обробка результатів, участь у написанні статті).

3. Ляхова Е.А., Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Топилова З.М., Вельчева И.В., Грень А.И., Лебедюк М.Н., Федчук В.П., Хорохорина Г.А. Синтез и ДНК-связывающие свойства акридинилгидразидов N,N-диалкилированных производных глицина. // Хим.-фарм. журн. – 2003. – Т. 37, № 4. – С. 16 – 21. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, вивчення ДНК-звязуючих властивостей методом спектрофлуориметрії, інтерпретація спектральних даних, обробка та обговорення результатів, участь у написанні статті).

4. Ляхов С.А., Ляхова Е.А., Литвинова Л.А., Андронати С.А., Егорова А.В., Вельчева И.В., Грень А.И., Лебедюк М.Н., Федчук В.П., Хорохорина Г.А. Синтез и свойства нового типа лигандов ДНК – комбилексина и бисинтерлексинов на основе амиксина. // Хим.-фарм. журн. – 2003. – Т. 37, № 9. – С. 36 – 41. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, вивчення ДНК-звязуючих властивостей методом спектрофлуориметрії, інтерпретація спектральних даних, обробка та обговорення результатів, участь у написанні статті).

5. Ляхова Е.А., Ляхов С.А., Литвинова Л.А., Андронати С. А., Лебедюк М.Н., Федчук В.П., Хорохорина Г.А. Синтез и ДНК-связывающие свойства аминоацетилгидразонов 9-формилакридина и 9-формилантрацена. // Хим.-фарм. журн. – 2005. – Т. 39, № 4. – С. 16 – 20. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, вивчення ДНК-звязуючих властивостей методом спектрофлуориметрії, інтерпретація спектральних даних, обробка та обговорення результатів, написання статті).

6. Ляхова Е.А., Ляхов С.А., Литвинова Л.А. Окислительная трансформация акридиниларилгидразинов // Вісник Одеського Національного університету. Сер. Хімія. – Одеса: Астропринт, 2004. – Т. 9, Вип. 7. – С. 200 – 207. (Синтез цільових сполук, вивчення окисних властивостей, інтерпретація спектральних даних, обробка та обговорення результатів, написання статті).

7. Метод полимеразной цепной реакции как скрининговая модель первичного отбора нуклеотропных химиотерапевтических противовирусных препаратов. Метод. рекомендации / М.Н. Лебедюк, В.П. Федчук, В.В. Николаевский, Ю.И. Бажора, В.Й. Кресюн, В.Г. Коляденко, В.И. Степаненко, С.А. Андронати, С.А. Ляхов, Е.А. Ляхова, Л.А. Литвинова, Г.А. Хорохорина. – Киев: Авицена, 2004. – 16 с. (Участь у відпрацьовуванні методики).

8. Пат. 45820 А України, МПК 7 G 01 N 33/15. Спосіб первинного визначення біологічно активних речовин / М.М. Лебедюк (Україна), В.П. Федчук (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), С.А. Ляхов (Україна), О.А. Ляхова (Україна), В.Й. Кресюн (Україна), Ю.І. Бажора (Україна), В.І. Степаненко (Україна), В.В. Ніколаєвський (Україна) та Г.А. Хорохоріна (Україна). – № 2001074895; Заявл. 12.07.2001; Опубл. 15.04.2002; Бюл. № 4. – 3 c. (Участь у відпрацьовуванні методики, участь у написанні патенту).

9. Пат. 52444 А України, МПК 7 С 07 D 213/16. Спосіб одержання естерів амінокислот, ацильованих піридинкарбоновими кислотами / О.А. Ляхова (Україна), С.А. Ляхов (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), С.А. Андронаті (Україна) та А.І. Грень (Україна). – № 2002054090; Заявл. 20.05.2002; Опубл. 16.12.2002; Бюл. № 12. – 4 с. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, відпрацьовування умов, обговорення результатів, участь у написанні патенту).

10. Пат. 52445 А України, МПК 7 С 07 D 213/16, С 07 С 35/38, С 07 С 35/40, С 07 D 219/00, А 61 К 39/00. Дигідразиди та їх похідні, які інгібують матричні функції ДНК / О.А. Ляхова (Україна), С.А. Ляхов (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), А.І. Грень (Україна), І.В. Вєльчева (Україна), М.М. Лебедюк (Україна), В.П. Федчук (Україна) та Г.А. Хорохоріна (Україна). – № 2002054091; Заявл. 20.05.2002; Опубл. 16.12.2002; Бюл. № 12 – 7 с. (Синтез усіх вихідних та деяких цільових сполук – похідних акридину, антрацену та аміксину, участь у написанні патенту).

11. Пат. 59034 А України, МПК 7 С 07 D 213/00, С 07 С 209/00. Похідні піридин-2,6-дикарбонової кислоти як індуктори g-інтерферону / С.А. Ляхов (Україна), О.А. Ляхова (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), С.А. Андронаті (Україна), С.Л. Рибалко (Україна), С.Т. Дядюн (Україна) та Г.І. Фортунський (Україна). – № 2002129855; Заявл. 09.12.2002; Опубл. 15.08.2003; Бюл. № 8. – 4 с. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, участь у написанні патенту).

12. Пат. 60793 А України, МПК 7 С 07 D 213/00, С 07 C 209/00. Акридинілгідразиди похідних піридинкарбонових кислот, як індуктори a-інтерферону / С.А. Ляхов (Україна), О.А. Ляхова (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), С.А. Андронаті (Україна), С.Л. Рибалко (Україна), С.Т. Дядюн (Україна) та Г.І. Фортунський (Україна). – № 2003021539; Заявл. 21.02.2003; Опубл. 15.10.2003. Бюл. № 10. – 4 с. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, участь у написанні патенту).

13. Пат. 65845 А України, МПК 7 С 07 D 213/00, С 07 C 209/00. Похідні акридиніл-9-гідразиду амінооцтової кислоти як індуктори інтерферону / С.А. Ляхов (Україна), О.А. Ляхова (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), С.А. Андронаті (Україна), С.Л. Рибалко (Україна), С.Т. Дядюн (Україна) та Г.І. Фортунський (Україна). – № 2003065362; Заявл. 10.06.2003; Опубл. 15.04.2004. Бюл. № 4. – 4 с. (Синтез усіх вихідних та цільових сполук, участь у написанні патенту).

14. Пат. 69722 А України, МПК 7 С 07 С 209/00, 213/00. Спосіб одержання похідних 9-аміноакридину / С.А. Ляхов (Україна), О.А. Ляхова (Україна), І.В. Вєльчева (Україна), Л.О. Литвинова (Україна), А.І. Грень (Україна) та С.А. Андронаті (Україна). – №20031110639; Заявл. 25.11.2003; Опубл. 15.09.2004. Бюл. № 9. – 2 с. (Участь у відпрацьовуванні методики, участь у написанні патенту).

15. Lyakhova H.A., Lyakhov S.A., Suveyzdis Y.I., Litvinova L.A. Acridynylhydrazines. Synthesis and biological activity // The 7^th International Symposium on Molecular aspects of chemotherapy. – Gdansk (Poland), 1999. – P. 133.

16. Suveyzdis Y.I., Lyakhova H.A., Lyakhov S.A., Litvinova L.A., Andronati S.A. New amino- and hidrazinoacridines: design, synthesis and biological activity. // The XVIth International Symposium on Medicinal chemistry. – Bologna (Italy), 2000. – P. 585.

17. Suveyzdis Y.I, Lyakhova H.A., Lyakhov S.A., Litvinova L.A. New potential bis-intercalators: design, synthesis and biological activity. // The 7^th International Conf. on Chemistry of antibiotics and related microbial products. – Mierki (Poland), 2000. – P. 52.

18. Ляхова О.А., Балинська Н.В., Панченко М.М., Ляхов С.А., Грень А.І., Андронаті С.А. Синтез і властивості біс-(акридин-9-іл-) і біс-(антрацен-9-іліден)гідразидів дикарбонових кислот. // XIX Українська конф. з органічної хімії. – Львів (Україна), 2001. – С. 248.

19. Ляхова О.А., Вєльчєва І.В., Литвинова Л.О., Вінник В.Д., Грень А.І., Андронаті С.А. Синтез, біологічна активність і ДНК-зв'язуючі властивості ацилгідразонів 2,7-біс[2-(діетиламіно)-етокси]флуоренону-9. // XIX Українська конф. з органічної хімії. – Львів (Україна), 2001. – С. 247.

20. Velcheva I.V., Lyakhova H.A., Lyakhov S.A., Egorova A.V., Litvinova L.A. DNA-intercalated properties of the new anti viral bisinterlexins – tilorone, acridine and anthracene derivatives. // The 8^th International Symposium on Molecular aspects of chemotherapy. – Gdansk (Poland), 2001. – P. 155.

21. Lyakhova H.A., Lyakhov S.A,, Panchenko N.N., Litvinova L.A., Gren A.I. Synthesis and anti viral properties of some bisinterlexines based on the dipicolinic acid. // The 8^th International Symposium on Molecular aspects of chemotherapy. – Gdansk (Poland), 2001. – P. 156.

22. Ляхов С.А., Андронати С.А., Ляхова Е.А., Литвинова Л.А., Сувейздис Я.И., Панченко Н.Н., Лебедюк М.Н., Вельчева И.В., Хорохорина Г.А., Рыбалко С.Л., Дядюн С.Т. Полифункциональные лиганды ДНК как эффективные противовирусные агенты. // Международная научно-практическая конф. ”Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”. – Алушта (Украина), 2002. – С. 34 – 35.