Анотація до роботи:

Лесик Р.Б. Синтез та біологічна активність конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 – фармацевтична хімія та фармакогнозія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Міністерство охорони здоров'я України, Львів, 2004.

Дисертація присвячена пошуку нових біологічно активних сполук з групи 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем. Опрацьовано нові підходи до одержання 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 3-заміщених 2-ариліміно-4-тіазолідонів та 2-іліденгідразоно-4-тіазолідонів, в тому числі різноманітних 5-іліден- та 5-ароїлметиленпохідних, 2-заміщених 4-тіазолідон-5-оцтових кислот та їх амідів. Запропоновано ефективні методи синтезу 2,4-тіа(іміда)золідиндіон-5-карбонових кислот, на основі яких одержано нові аміди, гідразиди, ацилоксибензальдегіди та їх гідразони, 5,5’-біс-2,4-тіазолідиндіони, 3-заміщені та 4-імінопохідні. Опрацьовано новий підхід до синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот, синтезовано аміди 5-незаміщених та 5-ариліден-4-азолідон-3-алканкарбонових кислот, циклічні іміди 5-фенілпропеніліденроданін-3-сукцинатної кислоти. В реакціях гетеродієнового синтезу в якості дієнофілів вивчено акролеїн, кротоновий альдегід, N-карбоксіалкілмалеїніміди, естри малеїнової, фумарової та ацетилендикарбонової кислоти, 2-норборнен, ангідрид та іміди 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти, що дозволило одержати нові полігетероциклічні системи. Вперше встановлено, що взаємодія 5-(2-оксифеніл)метиліденізороданінів і ангідридів малеїнової, цитраконової чи ітаконової кислот або 4-азолідинтіонів і альдегідів з дієнофільними фрагментами проходить за ”доміно” механізмом. Запропоновано метод синтезу тіоізокумарин-3-карбонових кислот.

Структура синтезованих сполук підтверджена методами УФ-, ІЧ-, мас-, ПМР-спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу

В результаті фармакологічного скринінгу ідентифіковано нову групу протиракових агентів, яка налічує 50 високоактивних та низькотоксичних сполук, 4 потенційних церебропротектори, антигіпоксанти та антиоксиданти, 3 антиконвульсанти, 10 сполук з високою протизапальною та 13 речовин з суттєвою антимікробною діями. Рекомендовано для поглиблених досліджень 3 «кандидати в лікарський засіб», які характерні селективним впливом на ракові клітини на фоні низької цитотоксичності та гострої токсичності in vivo. Для потенційного цереброротектора Les-13 опрацьовано оптимальний режим дозування. Проведено 2D QSAR-аналіз результатів фармакологічного скринінгу, на основі якого сформульовано деякі вимоги до структур з протизапальною та антимікробною діями. Достовірність методу підтверджено синтезом теоретично змодельованих структур - 3-(3-трифторметилфеніл)-2-тіоксо-4-тіазолідонів, які проявляють високу антиексудативну дію.

1. Розроблено ефективні методи синтезу і одержано 694 нові похідні 4-азолідонів та споріднених гетероциклічних систем, встановлена їх будова, вивчені фізико-хімічні параметри та біологічна активність. На основі комплексу досліджень кореляції "структура-активність", який включав віртуальний, традиційний та високоефективний фармакологічний скринінг, 2D QSAR-аналіз, виділено 80 "сполук-лідерів" з високою протираковою, протизапальною, антиоксидантною, протиішемічною, антирадикальною, церебропротекторною, антимікробною активностями для поглиблених досліджень та спрямованого синтезу нових біологічно активних гетероциклів.

2. 2-Карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-он легко піддається амінолізу ароматичними амінами, на основі чого запропоновано ефективний метод синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, що дозволяє синтезувати серію 5-іліденпохідних в умовах реакції Кньовенагеля. Встановлено, що 5-іліден-2-ариламіно-2-тіазолін-4-они можуть бути одержані зустрічно за допомогою одностадійного методу, що базується на послідовному проходженні [2+3]-циклоконденсації арилтіосечовин з монохлороцтовою кислотою та взаємодією 2-ариламіно-2-тіазолін-4-ону, утвореного in situ, з оксосполуками при каталізі безводним ацетатом натрію. Запропопоновані нами методи немають суттєвих переваг один перед одним і можуть бути використані альтернативно для синтезу наведених вище сполук.

3. Ароїлакрилові кислоти, малеїнангідрид та малеїніміди можуть бути використані як еквіваленти діелектрофільного синтону [C₂]²⁺ в реакціях [2+3]-циклоконденсації, що дозволило запропонувати ефективний метод синтезу 5-ароїл-4-тіазолідонів, 4-тіазолідон-5-оцтових кислот та їх амідів.

4. Взаємодія тіосечовин з похідними ненасичених дикарбонових кислот у середовищі концентрованої HCl проходить з утворенням 2,4-тіазолідиндіонового циклу за рахунох трьохетапного процесу, який включає приєднання ізоформи тіосечовини до подвійного зв’язку, рециклізацію інтермедіату в похідне псевдотіогідантону і гідроліз іміногрупи в положенні 2. На основі дослідження реакції запропоновано ефективний одностадійний метод синтезу 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтових кислот та 5,5’-біциклічних 2,4-тіазолідиндіонів.

5. Показано, що хлорангідриди 2,4-азолідиндіон-5-карбонових кислот, одержані взаємодією зазначених кислот з SOCl₂ в середовищі діоксану, є доступними і ефективними реагентами, що дозволило синтезувати комбінаторну бібліотеку амідів, гідразидів та ацилоксибензальдегідів, які, в свою чергу, можуть бути використані як “структурні блоки” для спрямованого пошуку потенційних біологічно активних сполук - оригінальних несиметричних гідразонів складної структури, що відповідають структурним вимогам до потенційних лігандів PPAR-рецепторів, та серії неописаних в літературі 3,5-дизаміщених 2,4-тіазолідиндіонів за реакціями Манніха та алкілювання.

6. Метиловий естр 2,4-тіазолідиндіон-5-оцтової кислоти при дії P₂S₅ селективно тіонується в положення 4 тіазолідинового циклу, що використано для синтезу оригінальних 4-імінопохідних.

7. Використання калійних солей 2,4-тіазолідиндіону та його 5-ариліденпохідних у реакціях N-алкілювання етилхлорацетатом, натрійними солями галогенкарбонових кислот та -бутиролактоном є ефективним підходом до синтезу 2,4-тіазолідиндіон-3-оцтової кислоти та 5-іліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот з різною довжиною вуглецевого радикалу, що позволяє синтезувати ряди амідів, гідразидів та ацилоксибензальдегідів на основі відповідних хлорангідридів, одержаних взаємодією зазначених гетероциклічних карбонових кислот з SOCl₂ в середовищі бензолу. З’ясовано, що при взаємодії калійних солей 5-ариліденгідантоїнів з хлорацетамідами в середовищі ДМФА та присутності KI з високими виходами утворюються аміди 5-ариліден-2,4-імідазолідиндіон-3-оцтових кислот, що, окрім опрацювання альтернативного методу синтезу такого типу сполук, дозволило одержати структурні аналоги амідів 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-оцтових кислот для дослідження впливу природи гетероатома в положенні 1 4-азолідонів на біологічну активність. На метод синтезу 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот одержано деклараційний патент України на винахід.

8. Взаємодія 5-фенілпропеніліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-сукцинатної кислоти з SOCl₂ в середовищі безводного діоксану приводить до відповідного циклічного ангідриду, який може реагувати з ароматичними амінами та амінокислотами в середовищі оцтової кислоти з утворенням циклічних імідів.

9. У спектрах ПМР 5-ариліден-4-тіазолідонів сигнал протону метиліденової групи спостерігається при ~7.9 м.ч., що дозволяє стверджувати стереоселективне проходження реакції Кньовенагеля з утворенням виключно Z-ізомерів.

10. У реакціях гетеродієнового синтезу в якості дієнофілів вивчено акролеїн, кротоновий альдегід, естри малеїнової, фумарової та ацетиледикарбонової кислоти, 2-норборнен, ангідрид та іміди 5-норборнен-2,3-дикарбонової кислоти, що дозволило запропонувати ефективний підхід до функціоналізації тіазолотіопіранового ядра та одержати нові полігетероциклічні системи - 3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.0^2,10.0^4,8]тетрадецен-4(8) та 3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.0^2,10.0^4,8.0^12,16]гептадецен-4(8).

11. Генерація in situ N-карбоксіалкілмалеїнімідів для реакцій [2+3]- та [4+2]-циклоконденсацій є оптимальним вирішенням проблеми синтезу важкодоступних амідів 4-тіазолідон-5-карбонових кислот з фрагментами амінокислот в молекулах та (5,7-діоксо-8-R-2,3,4a,5,6,7,7a,8-октагідропіроло[3',4':5,6]тіопірано[2,3-d][1,3]азол-6-іл)алканкарбонових кислот, які є перспективними біологічно активними сполуками.

12. Вперше встановлено, що взаємодія 5-(2-оксифеніл)метиліденізороданінів з ангідридами ненасичених кислот проходить за ”доміно” механізмом, що включає реакцію ацилювання фенольної групи із спонтанною [4+2]-циклоконденсацією інтермедіату in situ, яка приводить до неописаних в літературі карбонових кислот 2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2Н,5Н-хромено[4’,3’:4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолового ряду. Показано відносну селективність реакції для цитраконового ангідриду. Виявлено високу активність в “доміно” реакціях гетеродієнового типу ітаконового ангідриду, який не є дієнофілом, що, правдоподібно, є аргументом на користь реакції ацилювання фенольної групи на першому етапі “доміно” процесу і одним з варіантів можливого використання ітаконового ангідриду як “прихованого дієнофілу”.

13. Вперше встановлено, що при взаємодії 4-азолідинтіонів з альдегідами, що вміщують дієнофільний фрагмент, проходить тандемна реакція за “доміно” механізмом, яка об’єднує послідовні конденсацію Кньовенагеля та гетеродієновий синтез. На основі вивчення реакції запропоновано метод синтезу поліциклічних азолотіопіранів, що дозволило одержати ряд представників нових гетероциклічних систем - 3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5] тіопірано[2,3-d][1,3]азолів, 3,5a,6,13c-тетрагідро-2H,5H-бензо[5',6']хромено[4',3':4,5]тіопі-рано[2,3-d][1,3]азолів та 3,5,5a,6,7,8,9,9a-октагідро-2H-ізотіохромено[4a,4-d][1,3]азолів.

14. На основі рентгеноструктурного аналізу показано, що “доміно” реакція ізороданіну з цитронелалем з використанням в якості каталізатора етилендіамонію діацетату стереоселективно приводить до утворення (5aR,8R,9aR)-5,5,8-триметил-3,5,5a,6,7,8,9,9a-октагідро-2H-ізотіохромено[4a,4-d][1,3]тіазол-2-ону, що може бути використано як методичний підхід до синтезу гетероциклічних аналогів природніх сполук.

15. Лужний гідроліз 5-(2-карбоксифеніл)метиліденроданінів приводить до рециклізації гетероциклу і є методом синтезу важкодоступних ізотіокумарин-3-карбонових кислот, що дозволяє одержати серію нових естрів та амідів на основі відповідних хлорангідридів, одержаних взаємодією зазначених гетероциклічних кислот з SOCl₂.

16. Запропоновано стратегію пошуку біологічно активних сполук, яка включає комбінаторний підхід до синтезу з систематизацією даних доступним комп’ютерним забезпеченням, поєднання традиційного, високоефективного і віртуального скринінгу, QSAR-аналіз. Практичне використання опрацьованого підходу дозволило суттєво оптимізувати процес досліджень, що відображено виявленням нової групи протиракових агентів, яка налічує 50 високоактивних та низькотоксичних сполук, ідентифікацією 4 потенційних церебропротекторів, антигіпоксантів та антиоксидантів, 3 антиконвульсантів, 10 сполук з високою протизапальною та 13 речовин з суттєвою антимікробною діями. На синтез та біологічну активність сполук одержано 4 деклараційні патенти України на винахід.

17. З метою спрямованого синтезу біологічно активних сполук з групи 4-тіазолідонів проведено 2D QSAR-аналіз результатів фармакологічного скринінгу групи зазначених гетероциклів, на основі якого сформульовано деякі вимоги до структур з протизапальною та антимікробною діями. Достовірність методу підтверджено синтезом теоретично змодельованих структур - 3-(3-трифторметилфеніл)-5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів, для яких антиексудативна дія в експерименті еквівалентна або переважає активність вольтарену, аспірину, бутадіону та ібупрофену.

Публікації автора:

Cтатті у фахових виданнях

1. Лесик Р.Б.. Синтез 5-циміналіден-2-[N-метил-(4-оксифеніл)]-амінотіазолін-2-ону-4 та його антиексудативна активність // Фармац. журн. -2000. -№4. -С.59-60.

2. Синтез, хімічні перетворення і біологічна активність похідних тіазолідину / Б.С. Зіменковський, О.В. Владзімірська, Р.Б. Лесик, О.Г. Демчук // Фізіологічно активні речовини. –2001. -№1. –С.4-9. Особистий внесок автора: постановка завдання, узагальнення результатів та вироблення стратегії досліджень.

3. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С., Троцько Н.Я. Синтез 2,4-діоксотіазолідин-3-ацетатної кислоти та її 5-ариліденпохідних – перспективних “Building Blocks” для комбінаторної хімії // Фармац. журн. -2001. -№2. -С.57-61. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

4. Наукознавчий аналіз статей з синтезу біологічно активних речовин, опублікованих у “Фармацевтичному журналі” за 1986-1995 роки / О.В. Владзімірська, О.Л. Гром, Б.П. Громовик, Р.Б. Лесик, Я.Б. Шпаргала // Фармац. журн. -1997. -№1. -С.116-119. Особистий внесок автора: постановка завдання, інтерпретація результатів.

5. 2,4-Діоксотіазолідин-5-ацетатна кислота та її аміди – перспективні синтони для створення комбінаторних бібліотек біологічно активних сполук / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, С.М. Голота, М.М. Леб’як // Фармац. журн. -2001. -№ 5. -С.57-63. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

6. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С., Троцько Н.Я. Синтез функціональних похідних 5-ариліден-2,4-діоксотіазолідин-3-ацетатних кислот як потенційних біологічно активних сполук // Фармац. журн. -2002. -№1. -С.38-43. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

7. Тіазолідиндіони – новий клас протидіабетичних лікарських засобів / Р.Б. Лесик, О.В. Владзімірська, В.Ю. Пачовський, О.Ю. Грем // Клінічна фармація. –2001. –Т.5. -№3. –С.8-12. Особистий внесок автора: постановка завдання, узагальнення результатів та вироблення стратегії досліджень.

8. Сучасні підходи до моделювання лікарських засобів / Р.Б. Лесик, Б.П. Громовик, Д.В. Атаманюк, І.Ю. Субтельна, І.І. Соронович // Фармац. журн. –2002. -№2. -С.33-39. Особистий внесок автора: постановка завдання, узагальнення результатів та вироблення стратегії досліджень

9. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С. Синтез потенційних біологічно активних сполук на основі 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіону // Фармац. журн. –2002. -№4. -С.64-68. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

10. Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, С.М. Ярмолюк, І.Ю. Субтельна // Фармац. журн.- № 1.- 2003.-С. 51-56. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення фармакологічних даних.

11. Вивчення закономірностей взаємозв'язку структура – біологічна активність серед похідних тіазолідину / Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, Н.Є. Штойко, І.О. Нєктєгаєв, О.М. Роман, Г.В. Казьмірчук, О.С. Нєхлопочін // Фізіологічно активні речовини. –2002. -№2 (34). –С.58-64. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів спрямованого синтезу біологічно активних 4-тіазолідонів.

12. Синтез та вивчення антимікробної активності похідних азолідину з 2-(2-хлорбензилокси)-5-нітрофенільним фрагментом в молекулах / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, Р.В. Куцик, Д.В. Атаманюк, Г.М. Семенців // Фармац. журн. -2003. -№ 2. -С. 52-56. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення фармакологічних даних.

13. Ефективний підхід до формування комбінаторної бібліотеки гетероциклів з тіоізокумариновим каркасом / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, І.Ю. Субтельна, І.І. Соронович, Г.М. Семенців, О.М. Роман // Фармац. журн. – 2003. -№3. -С.56-60. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення фармакологічних даних.

14. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С., Атаманюк Д.В. Синтез тіопірано[2,3-d]тіазолів як потенційних біологічно активних сполук // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск XI. –Запоріжжя, 2003. –С.318-322. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

15. Зіменковський Б.С., Лесик Р.Б. Спрямований синтез біологічно активних сполук на основі 4-тіазолідонів // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. -2003. –Т.1. -Вип.1-2. -С.24-30. Особистий внесок автора: постановка завдання, узагальнення результатів та вироблення стратегії досліджень.

16. Інгібітори альдозоредуктази – перспективна група лікарських засобів у фармакотерапії ускладнень цукрового діабету / Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, О.Ю. Грем, І.П. Чикайло, І.М. Гаврилюк // Клінічна фармація. -2003. –Т.7. -№2. –С.65-68. Особистий внесок автора: постановка завдання, узагальнення результатів та вироблення стратегії досліджень.

17. Фармакологічний скринінг та 2D-QSAR аналіз протизапальної активності похідних 4-тіазолідону / Р.Б. Лесик, А.Г. Артеменко, Б.С. Зіменковський, В.Є. Кузьмін, І.О. Нєктєгаєв, О.М. Роман, Д.В. Атаманюк // Фармац. журн. -2003. -№ 5. -С.58-61. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та вироблення стратегії досліджень.

18. Оптимізація структури 5-фенілпропеніліден-4-тіазолідонів для спрямованого пошуку потенційних лікарських засобів / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, Д.В. Камінський, І.М. Корабель // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. –Київ, 2003. –Вип.12, кн.2. –С.805-810. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР, узагальнення фармакологічних даних.

19. Лук’янчук В.Д., Лесик Р.Б., Оглобліна М.В. Cкринінг і порівняльна оцінка ефективності потенційних церебропротекторів серед похідних тіазолідину на моделі гострої ішемії головного мозку // Фармац. журн. -2003. -№ 6. -С.51-56. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та вироблення стратегії досліджень.

20. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С. Особливості стратегії спрямованого пошуку біологічно активних сполук на прикладі 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем // Запорожский медицинский журнал –2004. –Т.2. -№1. –С.33-36. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

21. Лесик Р.Б. Синтез 3-заміщених N-(тіазол-2-іл)-(2,4-тіазолідиндіон-5-іл)ацетамідів як потенційних біологічно активних сполук // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Випуск XIІ. –Т.1, –Запоріжжя, 2004. –С.42-46.

22. Опрацювання оптимального режиму дозування потенційного церебропротектора 5-фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетату на моделі гострої ішемії головного мозку / М.В. Оглобліна, Р.Б. Лесик, В.Д. Лук’янчук, Б.С. Зіменковський // Фармац. журн. -2004. -№3. -С.94-99. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

23. Рідкофазовий синтез комбінаторної бібліотеки 5-заміщених 2-(3-феніл-2-пропеніліден)гідразоно-4-тіазолідону / Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, Г.В. Казьмірчук, З.Я. Паращук, С.М. Голота // Фармац. журн. -2004. -№ 4. -С.41-47. Особистий внесок автора: постановка завдання, розробка методів синтезу, інтерпретація спектрів ПМР.

24. 4-Тіазолідони. Сучасне трактування відомої групи біологічно активних сполук як потенційних лікарських засобів / Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик, О.Р. Піняжко, О.М. Роман, І.М. Гаврилюк // Ліки. -2004. -№3-4. –С.52-62. Особистий внесок автора: опрацювання літератури, логіка і тактика досліджень та формування нової концепції хімії і фармакології 4-тіазолідонів.

Cтатті у фахових іноземних виданнях

25. Roman Lesyk & Borys Zimenkovsky. 4-Thiazolidones: Centenarian Hystory, Current Status and Perspectives for Modern Organic and Medicinal Chemistry // Curr. Org. Chem. –2004. –Vol.8. -№16. –P.1547-1578. Особистий внесок автора: опрацювання літератури, логіка і тактика досліджень та формування нової концепції хімії і фармакології 4-тіазолідонів.

26. The modeling of thiazolidone-4 derivatives with anti-inflammatory activity / B. Zimenkovsky, O. Vladzimirska, R. Lesyk, I. Nektegayev, V. Socolsky, V. Solyanyk // Eur. J. Pharm. Sci. -1998. -Vol.6, Suppl.1. -S.30. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

27. Rhodanine-3-carboxylic acids as potential NSAIDs / B. Zimenkovsky, O. Vladzimirska, R. Lesyk, V. Horishny & I. Nektegayev // J. Pharm. Pharmacol. -1998. -Vol.50, Suppl. -P.240. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

28. The structure – anti-inflammatory activity relationship among thiazolidones: conclusion from scientific programmes / B. Zimenkovsky, R. Lesyk, O. Vladzimirska, V. Horishny, I. Nektegayev, S Golota &.I. Chorniy // J. Pharm. Pharmacol. -1999. -Vol.51, Suppl. -P.264. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

29. Synthesis and antiinflammatory activity of novel 3-(2,3-dimethyl-1-phenyl-4-pyrazon-5-yl)-4-thiazolidones / R. Lesyk, O. Vladzimirska, B. Zimenkovsky, S. Golota, I. Nektegayev, O. Cherpak, M. Leb'yak, O. Kozak // Boll. Chim. Farm. –2002. –Vol.144, № 3. –P.197-201. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

30. Synthesis of 5-arylidene-2,4-thiazolidin-3-yl alkanoic acids / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, N. Troc’ko, G. Kazmirchuk // Annales Universitatis Mariae Curie-Sklodowska. –2002. –vol.XV, 5. -P.39-45. Особистий внесок автора: постановка завдання та синтетична частина роботи.

31. Antioxidant activity of 5-arylidene-2,4-thazolidinedione-3-alkanoic acid derivatives / V.D. Lukyanchuk, B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk, O.D. Nemyatykh, I.O. Nektegayev // J. Pharm. Pharmacol. -2002. -Vol.54, Suppl. -S.1. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

32. Chemistry and pharmacology of 4-thiazolidone derivatives / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, V. Lukyanchuk, D. Atamanyuk, O. Vovk, G. Kazmirchuk // Annals of Polish Chemical Society. -2003. –Vol.2, p.1. –P.293-298. Особистий внесок автора: логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів.

33. Synthesis and antinflammatory activity of some 2-arylamino-2-thiazoline-4-ones / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, I. Subtelna, I. Nektegayev, G. Kazmirchuk // Acta Poloniae Pharmaceutica – Drug Research. –2003. -№6. –P.457-466. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

34. 4-Thiazolidones: current concept about known group of biologically active compounds as potential drugs / Borys Zimenkovsky, Oleh Pinyazhko, Roman Lesyk, Gennadij Kazmirchuk, Igor Nektegayev, Roman Pinyazhko // Pol. J. Pharmacol. –2004. –vol.56, Suppl. –P.225. Особистий внесок автора: логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів.

Інші видання

35. Лесык Р.Б., Зименковский Б.С. Поиск биологически активных соединений среди функциональных производных 4-тиазолидонов // Труды II Международной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы", под ред. Карцева В.Г. -М.: IBS PRESS. –2003. -Т.1. -С.329-336. Особистий внесок автора: логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів.

36. Lesyk R.B., Zimenkovsky B.S. Biological activity of functionally substituted 4-thiazolidone derivatives // Труды II Международной конференции "Oxygen- and sulfur-containing heterocycles", Kartsev V.G., Ed. -Мoscow: IBS PRESS. –2003. -Vol.1. –P.308-315. Особистий внесок автора: логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів.

37. Комп’ютерні технології у фармації – нова дисципліна в навчальному процесі і її роль у формуванні висококваліфікованого провізора / Р.Б. Лесик, В.П. Музиченко, Г.В. Казьмірчук, Г.М. Семенців, С.М. Ярощук, В.І. Гнідець // Медична освіта. –2004. -№2. -С.24-26. Особистий внесок автора: розробка та апробація навчальної програми.

38. Лесик Р.Б., Зіменковський Б.С., Троцько Н.Я. Пошук потенційних інгібіторів альдозоредуктази серед 5-ариліден-4-оксотіазолідин-3-алканкарбонових кислот // Ukrainica Bioorganica Acta. –2004. -№1-2. –С.29-38. Особистий внесок автора: логіка, тактика та виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів.

Статті у збірниках праць наукових конференцій

39. Лесик Р.Б., Зіменковcький Б.С., Нєктєгаєв І.О. Синтез біологічно активних сполук на основі функціонально-модифікованих тіазолідонів-4 // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії. –Львів, 2001. –С.35. Особистий внесок автора: логіка, тактика, виконання та узагальнення експериментальних результатів.

40. Synthesis and biological activity of some azolidine-3-carboxylic acids / R.B. Lesyk, B.S. Zimenkovsky, N.Ya. Troc'ko, I.О. Nektegayev, O.I. Vovk // Strzechenia XVIII Naukowego Zjazdu Polskiego Towarzhystwa Farmaceutycznego “Farmacia w XXI wjeku”, -Poznan, 2001. –P.664. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

41. Chemistry and pharmacology of 4-thiazolidone derivatives / R. Lesyk, B. Zimenkovsky, V. Lukyanchuk, D. Atamanyuk, O. Vovk // XLVI Zjazd PTCh i SITPCh. Materialy zjazdowe. –T.III. –Lublin, 2003.–P.1338. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

42. B.S. Zimenkovsky, R.B. Lesyk. Purposeful search of biologically active substance as potential drugs using thiazolidine scaffold // International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2003” Abstracts. –Kharkiv, 2003. –P.40. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

43. 4-Thiazolidones and Related Heterocycles: New Group of Anticancer Agents? Yes or No / Roman Lesyk, Borys Zimenkovsky, Sergiy Yarmoluk, Gennadiy Kazmirchuk // The Fourth Multidisciplinary Conference on Drug Research. Book of abstracts. -Gdansk-Sobieszewo, 2004. –P.26. Особистий внесок автора: логіка і тактика експериментальних досліджень та формування нової концепції хімії і фармакології 4-тіазолідонів.

44. Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский, Д.В. Атаманюк. 9-Арил-3,7-дитиа-5-азатетрацикло[9,2,1,02,10,04,8]тетрадецен-4(8)-оны-6 и 2-[9-арил-6,13,15-триоксо-3,7-дитиа-5,14-диазапентацикло[9,5,1,02,10,04,8,012,16]гептадецен-4(8)-ил-14]уксусные кислоты // Труды II Международной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы", под ред. Карцева В.Г. -М.: IBS PRESS. –2003. -Т.2. -С.299. Особистий внесок автора: ідея та опрацювання методу синтезу.

45. Р.Б. Лесык, Б.С. Зименковский. 5-(2,4-Диоксо-5-тиазолидинил)-2,4-тиазолидиндион // Труды II Международной конференции "Кислород- и серусодержащие гетероциклы", под ред. Карцева В.Г. -М.: IBS PRESS. –2003. -Т.2. -С.298. Особистий внесок автора: ідея та опрацювання методу синтезу.

46. New heterocycles with thiazolo[4,5-b]thiopyrane scaffold and their anticancer activity / Roman Lesyk, Borys Zimenkovsky, Dmytro Atamanyuk, Gennadij Kazmirchuk // XIX Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego “Farmacja – tradycja i nowoczesnosc” –Т.II. –Wroclaw, 2004. –P.362. Особистий внесок автора: постановка завдання, синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

Патенти

47. Р.Б. Лесик. Спосіб одержання 3-карбоксіалкіл-2,4-діоксотіазолідинів (варіанти) // Деклараційний патент на винахід 2001118057. 15.10.2002. -Бюл. №10.

48. Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, В.Д. Лук’янчук, О.С. Нєхлопочін, І.О. Нєктєгаєв. 5-Фенілпропеніліден-2,4-діоксотіазолідин-3-ацетат натрію, який виявляє антиоксидантну активність // Деклараційний патент на винахід 2002075693. 15.01.2003. -Бюл. №1. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

49. Роман О.М., І.О. Нєктєгаєв, В.Я. Горішній, Р.Б. Лесик. Похідні 5-ариліден-2-тіоксотіазолідин-4-онів, що виявляють антиексудативну дію // Деклараційний патент на винахід 2002075528. 15.04.2003. -Бюл. №4. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

50. В.Д. Лук'янчук, Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, О.С. Нехлопочин, О.І. Вовк. 5-Фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксотіазолідин-3-ацетат натрію, який виявляє антирадикальну активність // Деклараційний патент на винахід 2002108619. 15.01.2004. -Бюл. №1. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

51. В.Д. Лук'янчук, Р.Б. Лесик, Б.С. Зіменковський, О.О. Єгоров, О.І. Вовк. 3-(5-Фенілпропеніліден-2-тіоксо-4-оксо-3-тіазолідиніл)пропіонат натрію, який виявляє протиішемічну активність // Деклараційний патент на винахід 2003021109. 15.12.2003. -Бюл. №12. Особистий внесок автора: синтетична частина роботи та узагальнення фармакологічних даних.

Монографія

52. Б.С. Зіменковський, Р.Б. Лесик. 4-Тіазолідони. Хімія, фізіологічна дія, перспективи: Монографія. -Вінниця: НОВА КНИГА, 2004. –106с. Особистий внесок автора: опрацювання літератури, логіка і тактика досліджень та формування нової концепції хімії і фармакології 4-тіазолідонів.

Окрім вказаних вище друкованих праць дослідження за темою дисертації знайшли відображення ще у 1 статті та 17 у матеріалах конференцій.