37. Журахівська Леся Романівна. Синтез та біологічна активність нових 1,4-бензо- і 1,4-нафтохінонів з амінокислотними та гетероциклічними фрагментами: дис... канд. хім. наук: 02.00.03 / Національний ун-т "Львівська політехніка". - Л., 2004. : табл.
Анотація до роботи:
Журахівська Л. Р. Синтез та біологічна активність нових 1,4-бензо- і 1,4-нафтохінонів з амінокислотними та гетероциклічними фрагментами. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Національний університет „Львівська політехніка”, Львів, 2004.
Дисертація присвячена розробці селективних, зручних та простих методів синтезу нових амінокислотних похідних 1,4-бензо- та 1,4-нафтохінонів і одержанню на їх основі нових гетероциклічних хінонів з використанням методів тонкого органічного синтезу, сучасних фізико-хімічних досліджень, біологічного та фармакологічного скринінгу.
Встановлено закономірності і оптимальні умови перебігу взаємодії амінокислот з хінонами, розроблені нові препаративні методики синтезу амінокислотних похідних на основі 2,3,5,6-тетрахлор- та 2,3-дихлор-5,6-диціан-1,4-бензохінонів і 2,3-дихлор-1,4-нафтохінонів.
Розроблено спрямований синтез гетероциклічних хінонів зі спряженими фрагментами, оптимізовано умови внутрішньомолекулярної циклізації амінобутанокислотного залишку.
Розроблено новий підхід до спрямованого синтезу нових нафтохінонів з імідазольними та кисневмісними гетероциклічними фрагментами.
На основі біологічного скринінгу серед синтезованих сполук виявлені речовини з високою антимікробною, фунгіцидною та рістрегулюючою активностями.
На основі фармакологічних досліджень встановлено, що амінокислотні похідні 1,4-нафтохінону відносяться до низькотоксичних речовин і є носіями протигіпоксичної та протиішемічної активностей, а імідазольні похідні – антигістамінної активності
Розроблено препаративно зручні і прості методи синтезу нових амінокислотних похідних 1,4-бензо- і 1,4-нафтохінонів та шляхи цілеспрямованого одержання на їх основі нових гетероциклічних хінонів з високою і різноманітною біологічною активністю.
Показано, що 2,3,5,6-тетрахлор- і 2,3-дихлор-5,6-диціан-1,4-бензохінони заміщують на амінокислотний залишок два замісника, розташованих в пара положенні відносно один одного; при перебігу реакцій амінокислот з 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохіноном ціаногрупа, яка не замістилася амінокислотним фрагментом підпадає залежно від умов спиртолізу (MeONa, MeOH, 50OC, 2 год.) або гідролізу (MeOH:Н2О, Н+, 60ОС, 2 год.).
Розроблені нові методики синтезу амінокислотних похідних на основі 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону, що дозволило спростити процес і покращити вихід кінцевих продуктів на 15-30%. Встановлено, що швидкість реакції та вихід продуктів взаємодії 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з солями амінокислот зростають зі збільшенням сили основності останніх.
Показано, що екзоциклічна функціоналізація ендоциклічних нафтохінонових краун-етерів проліновим фрагментом призводить до нових макроциклічних амінокислотних похідних 1,4-нафтохінону.
Встановлено, що найкращими умовами для піролідинізації карбоксипропіламінобензо- і нафтохінонів є їх витримка в присутності TsOH, Ac2O, 140 ОС , 1 год., а для утворення продуктів N-ацилювання – Ас2О, H2SO4, 100 ОС , 1 год. або Ac2O, HClO4, 110 ОС , 1 год.
Розроблена синтетична схема послідовної гетероциклізації 2-(3-карбоксипропіламіно)-3-хлор-5-R2-6-R1-1,4-хінонів, що призводить спочатку до утворення піролідинхінонів і з подальшою індолізацією веде до одержання нових гетероциклічних піролідиніндол- хінонів.
Розроблено новий підхід введення в молекулу нафтохінона гетероциклічних складових окремими фрагментами: реакція нуклеофільного заміщення атома хлору в 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні на етер, що містить одночасно два гетероциклічних фрагмента, синтезований в умовах реакції Міцунобі (PPh3, EtO2CN=NCO2Et, THF, 0 ОС), призводить до нових нафтохінонів з імідазольними та кисневмісними гетероциклічними замісниками.
Виявлено нові малотоксичні речовини перспективні в плані практичного використання 1,2-дигідро-3Н-піроло[1,2-а]бензо[f]індол-4,9-діон (81) і 1,2-дигідро-3-метилкарбокси-піроло [1,2-а]бензо[f]індол-4,9-діон (86) – потребують подальшого поглибленного дослідження на антимікробну активність; 2-[2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,4-нафтохіноніл]оцтова кислота (79) і диметил[2-(2-оксо-1-піролідиніл)-1,4-нафтохіноніл]малонат (76) – проявили високу інгібуючу активність до росту рослин і за показниками перевищують еталони івін і ТМТД. 2-(4-[(4-Метил-2-оксо-2Н-хромен-7-іл)окси]метил-1Н-імідазол-1-іл)-3-хлор-1,4-нафтохінон (94) – проявляє антигістамінну активність блокаторів Н3-рецепторів майже на рівні промислового лікарського препарату; калієві солі 2-(1-карбокси-2-меркаптоетиламіно)- (98) , 2-глутамінамідо- (99) і 2-аргініно-3-хлор-1,4-нафтохінону (101) – за величиною антигіпоксичного ефекту в умовах гострої асфіксії у щурів не поступаються препарату порівняння – емоксипіну; калієві солі 2-(1-карбоксиетиламіно)- (97), 2-глутамінадо- (99), 2- серино-3-хлор-1,4-нафтохінону (100) – на моделі гострої ішемії мозку у щурів, і на відміну від препарату порівняння – пірацетаму, удвічі збільшують тривалість життя піддослідних тварин; а 2-глутамінамідо-3-хлор-1,4-нафтохінону (99) – притаманна виразна стимулююча дія на мозковий кровоток, за величиною та тривалістю якої вона вдвічі перевищує ефект препарату порівняння – кавінтону.
