Анотація до роботи:

Шабликін О.В. Синтези похідних 5-аміно- та 5-гідразино-1,3-оксазолів з потенційними біорегуляторними властивостями. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 – біоорганічна хімія. – Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної Академії Наук України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена розробці зручних синтезів нових типів похідних 5-аміно- та 5-гідразино-1,3-оксазолів, які перспективні для пошуку біорегуляторів різної дії. Проведена модифікація азотовмісних груп біля центра С⁵, а також електроноакцепторних залишків в положенні 4 оксазольного кільця. Серед важливих наукових здобутків слід відзначити:

1. значне розширення сфери циклоконденсацій 2-ациламіно-3,3-дихлороакрило-
   нітрилів з азотистими основами і амінокислотами;

2. розробку зручних підходів до введення різноманітних гетерильних залишків в положення 4 і 5 оксазольного кільця;

3. встановлення напрямку складної взаємодії N²-ацильних похідних 5-гідразино-4-ціано-1,3-оксазолу з реагентом Лоусона;

4. синтез похідних нової гетероциклічної системи, в якій оксазольне кільце анельоване до 1,2-дигідро-1,3,2-діазафосфінінового фрагмента.

В результаті цих досліджень вдалося одержати численні нові похідні різноманітних азагетероциклів. Порівняння їх з відомими біорегуляторами дозволило прогнозувати високу біофорність синтезованих сполук, яка в деяких випадках була підтверджена експериментально.

1. Узагальнення результатів дисертаційної роботи свідчить про те, що перетворення 5-аміно- та 5-гідразино-1,3-оксазолів з електроноакцепторними залишками в положенні 4 надзвичайно різноманітні і приводять до похідних не тільки оксазолу, але й піразолу, тіазолу, 1,2,4-оксадіазолу, 1,3,5-тіадіазолу, тетразолу та ряду конденсованих гетероциклічних систем. Деякі з них подібні за своєю будовою на відомі біоактивні препарати, бо містять ті ж самі біофорні гетероциклічні ядра, а також біогенні функціональні групи, що дозволяє віднести їх до потенційних біорегуляторів різної дії.

2. Показано, що доступні поліцентрові реагенти типу Cl₂C=C(CN)NHCOR спрямовано взаємодіють з гідроксиамінами, алкоксиамінами, N,N-дизаміщеними діамінами та амінокислотами: гліцином, -аланіном, -аміномасляною кислотою і орнітином. В результаті одержані нові похідні 5-аміно-4-ціано-1,3-оксазолу з біофорними та транспортними групами.

3. Знайдено, що вказані вище реагенти придатні для препаративних синтезів не тільки 5-аміно-4-ціано-1,3-оксазолів, але й подібних похідних оксазолу, що містять в положенні 4 реакційноздатні групи: C(O)OMe, C(S)NH₂, CCl=NP(O)Cl₂ та ін.

4. Встановлено, що 2-ациламіно-3,3-дихлороакрилонітрили за допомогою нескладних реакцій легко перетворюються у нові 5-аміно-4-гетерил-1,3-оксазоли, в яких біля центра С⁴ знаходяться біофорні залишки 4-арилтіазолів, бензотіазолу та 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридину.

5. Доведено, що при послідовній обробці 5-алкіламіно-4-ціано-1,3-оксазолів пентахлоридом фосфору, сірчистим газом, а потім N- або S-нуклеофілами одержуються відповідні похідні нової конденсованої фосфоровмісної системи, в якій оксазольне кільце анельоване до 1,2-дигідро-1,3,2-діазафосфінінового фрагмента, що однозначно встановлено за допомогою хімічних та рентгеноструктурних досліджень.

6. З’ясовано, що в доступних 2-R-5-гідразино-4-ціано-1,3-оксазолах нітрильна група проявляє лише слабку реакційну здатність, яка суттєво зростає після їх обробки ацетилацетоном. При цьому електронодонорна гідразиногрупа перетворюється в електронодефіцитний залишок 3,5-диметилпіразолу, котрий активує нітрильну групу в реакціях приєднання сірководню, гідроксиламіну та азотистоводневої кислоти.

7. Знайдено, що взаємодія 5-гідразино-4-ціано-1,3-оксазолів з хлорангідридами карбонових кислот в присутності N,N-диметиланіліну проходить регіоселективно і дає, головним чином, продукти N²-ацилювання, котрі своєрідно взаємодіють з реагентом Лоусона. При цьому, поряд з процесами тіонування, проходить розщеплення оксазольного кільця і подальша циклізація за схемою:

8. Експериментальне дослідження вазодилатуючих властивостей ряду заміщених оксазолів з фрагментами різних амінокислот загальної формули :

^{, де n = 1-3,}

показало, що одна з цих сполук з фрагментом -аміномасляної кислоти (n=3, R=Ph) проявила значний вплив на тонус ізольованих сегментів каротидних артерій кроликів. До того ж ця сполука специфічно пригнічувала in vitro протеїнкіназу СК2 людини, що стимулює подальші дослідження біорегуляторних властивостей не тільки вказаних вище субстратів, але й багатьох інших похідних 5-аміно- та 5-гідразино-1,3-оксазолів.

Публікації автора:

1. Шаблыкин О.В. Циклоконденсация 2-ациламино-3,3-дихлоракрилонитрилов с 2-гидразинопиридином / О.В. Шаблыкин, А.Н. Василенко, В.С. Броварец //Журн. общ. хим. - 2006. - Т.76, вып. 11. - С. 1926-1927.

2. Шаблыкин О.В. Взаимодействие 2-арил(метил)-5-гидразино-4-циано-1,3-оксазолов с ацилизоцианатами / О.В. Шаблыкин, А.В. Головченко, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77, вып. 5. - С. 837-841.

3. Шаблыкин О.В. Новые превращения 5-гидразино-2-фенил-4-циано-1,3-оксазола / О.В. Шаблыкин, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77, вып. 5. - С. 842-845.

4. Шаблыкин О.В. Синтезы новых производных 5-амино-1,3-оксазола на основе 2-бензоил-3,3-дихлоракрилонитрила / О.В. Шаблыкин, В.С. Броварец, Б.С. Драч // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77, вып. 7. - С. 1226-1227.

5. Шаблыкин О.В. Превращения 2-ациламино-3,3-дихлоракрилонитрилов в замещенные 4-амино[1,3]оксазоло[4,5-е]пиразоло[1,5-а]пиримидины / О.В.Шаблыкин, В.С. Броварец // Журн. общ. хим. - 2007. - Т.77, вып. 8. - С. 1403-1404.

6. Shablykin O.V. Peculiar Reaction of N²-Acyl-5-hydrazino-1,3-oxazole-4-carbonitriles with the Lawesson Reagent / O.V. Shablykin, V.S. Brovarets, E.B. Rusanov, B.S. Drach // Heteroatom Chem. - 2007. - Vol.18, N 7. - P. 782-785.

7. Шаблыкин О.В. Три типа взаимодействия 5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-фенил-4-циано-1,3-оксазола и его аналогов с азотистыми основаниями / О.В. Шаблыкин, В.С. Броварец, Э.Б. Русанов, Б.С. Драч // Журн. общ. хим. - 2008. - Т.78, вып. 4. - С. 674-679.

8. Shablykin O.V. A Facile Synthesis of New 1,2-Dihydro-2⁵-[1,3]oxazolo[5,4-d][1,3,2]diazaphosphinine Derivatives Starting from 2-Benzoylamino-3,3-dichloroacrylonitrile / O.V. Shablykin, A.A. Gakh, V.S. Brovarets, E.B. Rusanov, B.S. Drach // Heteroatom Chem. - 2008. - Vol.19, N 5. - P. 506-511.

9. Шабликін О.В. Пошук специфічних інгібіторів протеїнкінази СК2 та вазоактивних сполук серед похідних 5-аміно-1,3-оксазолів / О.В. Шабликін, О.П.Кухаренко, І.Н. Яковенко, С.М. Ярмолюк, В.С. Броварець // Ukrainica Bioorganica Acta. - 2008. - Vol.6, N 1. - P. 28-36.

10. Шабликін О.В. Нові перетворення похідних 5-гідразино-4-ціано-1,3-оксазолу / О.В. Шабликін, В.С. Броварець, Б.С. Драч // Тези доповідей на ІІІ Всеукраїнській конференції „Домбровські хімічні читання 2007”. – Тернопіль. - 2007. - С. 23.

11. Драч Б.С. Нові напрямки застосування похідних „хлоральамідів” в побудові гетероциклічних систем / Б.С. Драч, С.В. Попільниченко, В.М. Свиріпа, Б.А. Демидчук, О.В. Шабликін, В.С. Броварець // Тези доповідей на ХХІ Українській конференції з органічної хімії. – Чернігів. - 2007. - С. 32.

12. Шабликін О.В. Взаємодія похідних 5-аміно-2-феніл-4-ціано-1,3-оксазолу з пентахлоридом фосфору / О.В. Шабликін, В.С. Броварець, Б.С. Драч //Тези доповідей на ХХІ Українській конференції з органічної хімії. – Чернігів. - 2007. - С. 363.

13. Shablykin O.V. Interaction of 5-Alkylamino-2-aryl-4-cyano-1,3-oxazoles with Phosphorus Pentachloride / O.V. Shablykin, A.V. Golovchenko, O.P. Mityukhin, V.S. Brovarets // XV-th International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - S.-Petersburg. - 2008. - P. 221.

14. Drach B.S. New Avenues of Aplication of Phosphorus-Containing Reagents in Heterocyclic Synthesis / B.S. Drach, V.S. Brovarets, B.A. Demydchuk, O.V. Shablykin //XV-th International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - S.-Petersburg. -
    2008. - P. 17.