Анотація до роботи:

Пипа Л.В. Токсоплазмозна інфекція у дітей: особливості клініки, діагностики, лікування.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.13 – інфекційні хвороби. Вінницький Національний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, Вінниця, 2005-02-24 р.

Дисертація присвячена пошуку клінічних, клініко-морфологічних та лабораторних критеріїв діагностики токсоплазмозу, оптимізації його лікування.

Встановлено, що при вродженому і набутому токсоплазмозі найчастіше уражуються ЦНС та очі. Однак, показано, що при токсоплазмозі можуть уражуватись нирки, серце, шлунково-кишковий тракт, лімфовузли, вилочкова та наднирникові залози. Частим проявом набутого токсоплазмозу у дітей є алопеція.

Морфологічні зміни при токсоплазмозі характеризуються наявністю дрібних порожнин, блакитних клітин, клітин – тіней в кортикомедулярних зонах мозку, гумової щільності мозкової тканини та епендими бокових шлуночків, а також гіпоплазією наднирникових залоз, наявністю в них петрифікатів, осередковими крововиливами в корковому шарі, гіпоплазією тимусу з його делімфотизацією, інверсією шарів і розростання сполучної тканини.

Встановлено, що антитіла класу IgM та метаболіти оксиду азоту вказують на активність хвороби, а визначення авідності антитіл класу IgG дозволяє при одноразовому обстеженні від диференціювати гострий первинний токсоплазмоз від ре активації хронічного.

Предикторами хронізації токсоплазмозу є: швидкий фенотип ацетилування, носійство еритроцитарних антигенів В(III) та Rh(+), знижений вміст Т-хелперів, Т-супресорів, природних кілерів та -інтерферону і підвищений вміст інтерлейкіну-10.

Лікування токсоплазмозу у дітей фансідаром з урахуванням фенотипу ацетилування ефективніше, ніж тіндуріном з сульфадимезином.

Побічні ефекти при застосуванні тіндуріну з сульфадимезином мали місце у 55% хворих, а при лікуванні фансідаром у 2,4 рази рідше (23%), а після призначення фансідару з урахуванням фенотипу ацетилування – у 2,7%.

Проведене дослідження дало можливість встановити закономірності розвитку токсоплазмозу у дітей, вивчити особливості клініко-морфологічного перебігу вродженого та клінічного перебігу набутого токсоплазмозу, підвищити ефективність діагностики, розробити нові шляхи лікування та прогнозування схильності важкого перебігу цієї інфекції у дітей.

На основі проведених клініко-лабораторних та морфологічних досліджень зроблені такі висновки:

1. При вродженому токсоплазмозі ураження ЦНС мали місце у 64,2% хворих дітей, патологія очного оаналізатора – у 24,5% випадків. Клінічні прояви набутого токсоплазмозу характеризуються поліморфізмом уражень багатьох органів серед яких домінують ураження ЦНС та органа зору. При набутому токсоплазмозі може спостерігатись ураження нирок, наднирникових залоз, серця, лімфовузлів, печінки.

2. Токсоплазмоз є частою причиною коловидного облисіння у дітей. У 27% хворих воно асоціюється з ураженням інших органів, зокрема: з лімфаденопатією у 5,8%, астеноневротичним синдромом у 15,5%, субфебрилитетом у 2%, міозитом і полінейропатією, кардитом, міопією, нефритом в одиничних випадках.

3. При гістологічному дослідженні різних органів померлих дітей з вродженим токсоплазмозом поряд з псевдоцистами, кальцифікатами, некрозами виявляються в мозку дрібні порожнини, блакитні клітини, клітини – тіні в кортикомедулярних зонах, гумова щільність мозкової тканини та епендими бокових шлуночків, гіпоплазія наднирникових залоз, наявність в них петрифікатів та осередкові вогнищеві крововиливи в корковому шарі, гіпоплазія тимусу з його делімфотизацією, інверсією шарів, розростанням сполучної тканини.

4. У дітей з набутим маніфестним токсоплазмозом має місце зменшення загального числа лімфоцитів, в тому числі CD3, CD4, CD8; зниження рівня -інтерферону, підвищення IL-10, метаболітів оксиду азоту.

5. Тяжкість перебігу токсоплазмозу у дітей, схильність його до хронізації і рецидивування асоціюється з генетичними маркерами. Предикторами його хронізації є гаплотипи В(ІІІ)Rh(+), В(ІІІ)P(+), В(ІІІ)Rh(+)P(+), В(ІІІ)M, В(ІІІ)Rh(+)M, В(ІІІ)P(+)M, В(ІІІ)P(+)Hp(2-2), В(ІІІ)Rh(+)P(+)M. Найбільший ризик (RR=7,07) розвитку токсоплазмозу, його хронізації і рецидивування має місце у осіб з асоціацією В(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2). Частота антигенних асоціацій у хворих розрізняється в залежності від форми токсоплазмозу. Комбінація антигенів 0(I), Rh(+) та Р(-) є маркерами резистентності щодо розвитку важкого перебігу токсоплазмозу і його хронізації.

6. У дітей, які є швидкими ацетиляторами, носіями асоціації антигенів B(III)Rh(+)P(+)Hp(2-2), з патогенетичним типом ЗАР, зниженою активністю і вмістом Th1, CD8, кілерів, g-IFN, високим вмістом IL-10 токсоплазмозна інфекція набуває хронічного перебігу з періодичним рецидивуванням.

7. Встановлено, що антитіла класу IgM не можуть бути маркерами первинності інфікування так як не завжди виявляються у хворих з гострим перебігом токсоплазмозу (82,4%) та виявляються у хворих під час активації хронічного токсоплазмозу (22,3%). Визначення авідності антитіл класу IgG до T.gondii дозволяє диференціювати гострий первинний токсоплазмоз від реактивації хронічного. Визначення ДНК методом ПЛР дозволило підтвердити діагноз вродженого токсоплазмозу в 22% випадків.

8. Лікування токсоплазмозу у дітей препаратом фансідар є більш ефективним, ніж комбінацією тіндуріну з сульфадимезином. Повний або частковий позитивний клінічний і лабораторний ефект при лікуванні фансідаром відмічений у 89,7% хворих дітей з вродженим і набутим токсоплазмозом, а при поєднанні тіндуріну і сульфадимезину - у 63,3%.

9. Призначення фансідару з урахуванням швидкості процесів ацетилування дозволяє достовірно зменшити частоту побічних ефектів на 20,3%, у порівнянні з дітьми, які отримували фансідар до визначення у них фенотипу ацетилування.

10. Лікування фансідаром дітей з гострим токсоплазмозом сприяє нормалізації рівнів СD4, СD8, імуноглобулінів, метаболітів оксиду азоту, NK-клітин, IL-10 та -інтерферону. У дітей з хронічним токсоплазмозом на фоні нормалізації вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та NK-клітин залишався зниженим вміст -інтерферону, а рівні IL-10, нітратів та нітритів були вищими, ніж у дітей контрольної групи та з гострим перебігом токсоплазмозу.

11. Критеріями успішної специфічної терапії і завершеності інфекційного процесу у дітей з токсоплазмозом поряд зі зникненням клінічних проявів хвороби, специфічних антитіл класу IgM, ДНК токсоплазм, зниженням рівнів специфічних антитіл класу IgG, слід вважати нормалізацію рівнів CD4, CD8, NK-клітин, вмісту метаболітів оксиду азоту, –інтерферону та IL-10.

Публікації автора:

1. Інформаційний лист 92-99 „Застосування фансідару у комплексному лікуванні вродженого та набутого токсоплазмозу. Пипа Л.В., Каблукова О.Г., Грешило М.С., Філик А.В., Зимак О.С., Шматко Т.П. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

2. Нейротрофічна форма токсоплазмозу із синдромом вогнищевої алопеції /Л.В.Пипа, В.О.Піддубний, А.О.Яворський і ін. // Інфекційні хвороби. - 2001. - №4. - С.33-35. (Особистий внесок: клінічне обстеження хворих дітей, аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

3. Сучасна діагностика та лікування токсоплазмозу у дітей /С.О.Крамарєв, Л.В.Пипа, О.К.Каблукова та ін. //Методичні рекомендації.- Київ.- 2001.- 20 с. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

4. Ураження очей при токсоплазмозній інфекції у дітей /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, В.В.Суботенко і ін. //Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Е.Шупика.- К., 2001.- Вип. 10., Кн. 1.- С. 490-495. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

5. Морфологічні ознаки вродженого токсоплазмозу /Л.В.Пипа, Л.В.Мороз, М.С.Коблік та ін. //Вісник морфології. -2001.- №1.- С.96-98. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

6. Пипа Л.В. Токсоплазмозна інфекція у дітей (науковий огляд) //Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2001. - №1. - C.280-283.

7. Пипа Л.В. TORCH-інфекції у дітей (науковий огляд) //Інфекційні хвороби.- 2001. - №3. - C.83-85.

8. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Особливості діагностики набутого токсоплазмозу //Мат. наук.-практ. конф. „Актуальні питання інфекційних захворювань у дітей”.- Одеса.- 2001. - С. 111-112

9. Внутрішньоутробне інфікування новонароджених інфекціями групи TORCH /Л.В.Пипа, Р.І.Коваль, Т.П.Косовська, М.В.Дев’яткіна //Тез. доп. наук.-практ. конф. „Дихальна підтримка і проблеми неонатальних інфекцій”. – Львів.- 2001.- С. 29-30.

10. Пипа Л.В., Яворський О.А., Базилевич Є.М. Авідність антитіл класу IgG для T.gondii - новий серологічний показник активного токсоплазмозу //Лаб. діагностика. -2001. - №2. - С.46-48.

11. Ураження нирок при хронічній токсоплазмозній інфекції у дитини 12 років /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, В.І.Руда та ін. //Педіатрія, акушерство і гінекологія. -2002.- №6.- С.41-43. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

12. Пипа Л.В. Клінічні прояви набутого токсоплазмозу у дітей //Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002.- №5.- С.18-21.

13. Лікування вродженого токсоплазмозу у дітей /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, Р.І.Коваль та інші //Тез. доп. наук.-практ. конф. „Актуальні питання неонатології та дитячого харчування”.- Вінниця.- 2002.- С. 42-44.

14. Пипа Л.В. Оптимізація лікування токсоплазмозу у дітей завдяки визначенню у них фенотипу ацетилування //Тез. доп. 6-го з’їзду інфекціоністів України „Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами”.- Одеса.- 2002.- С. 57-58.

15. Пипа Л.В. Клінічні особливості вродженого токсоплазмозу у дітей //Перинатологія та педіатрія. -2003.- №1.- С.12-14.

16. Пипа Л.В., Поддубний О.В. Ферментативні системи біотрансформації ксенобіотиків та їх значення в ефективності та безпеці фармакотерапії токсоплазмозу // Мат. конгр. педіатрів України „Актуальні проблеми і напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі”.- К., 2003. - С. 307-308. (Особистий внесок: аналіз історій хвороби, статистична обробка матеріалу та підготовлено матеріал до друку).

17. Пипа Л.В. Клініко-морфологічна діагностика вродженого токсоплазмозу //Тез. доп. наук.-практ. конф.: ”Сучасні досягнення в дихальній підтримці новонароджених і споріднені проблеми неонатології”.- Львів.- 2003.- С. 81-83.

18. Крамарєв C.О., Пипа Л.В. Лабораторна діагностика токсоплазмозу у дітей //Лаб. діагностика. -2003.-№1.- С.21-26. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

19. Пипа Л.В., Крамарєв О.С. Лікування токсоплазмозної інфекції у дітей //Сучасні інфекції. - 2003. -№2. - С.65-74. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

20. Пипа Л.В. Клініко-лабораторна діагностика вродженого токсоплазмозу //Вісник Вінницького державного медичного університету. -2004.- №8(2).- С. 515-517.

21. Пипа Л.В. Клініко-лабораторна діагностика набутого токсоплазмозу //Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2004.- №8(1).- С. 291-298.

22. Пипа Л.В., Суботенко В.В. Очний токсоплазмоз у дітей //Інфекційні хвороби. - 2004. - №2.- С. 39-44. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

23. Пипа Л.В. Рівень метаболітів оксиду азоту як критерій маніфестних форм токсоплазмозу у дітей та ефективності лікування //Лаб. діагностика. -2004.- №2.- С.9-14.

24. Пипа Л.В., Григоренко П.П. Комплексний підхід до лабораторної діагностики токсоплазмозу //Педіатрія, акушерство і гінекологія. -2004.- №3.-С.86-90. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

25. Пипа Л.В. Імуногенетичні передумови маніфестного перебігу і хронізації токсоплазмозної інфекції у дітей //Сучасні інфекції. -2004.- №1. - С.71-78.

26. Пипа Л.В. Генетичні предиктори захворювання на токсоплазмоз у дітей // Перинатологія і педіатрія. - 2004.- №2. - С.43-46.

27. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Загально-адаптивні реакції у дітей з набутим токсоплазмозом //Інфекційні хвороби. - 2004. - №3.- С.33-39. (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

28. Пипа Л.В., Крамарєв С.О. Стан імунітету у дітей з набутим токсоплазмозом //Современная педиатрия. - 2005. - №1. - C.103-107.

29. Пипа Л.В., Добровольська Л.О., Дев’яткіна М.В., Маковей Н.Ф. Адаптаційні реакції по сигнальних показниках лейкоцитарної формули у дітей з хронічним перебігом набутого токсоплазмозу //Мат. Всеукраїнського симпозіуму педіатрів „Вплив екопатологічних чинників на стан здоров’я дітей”. м. Тернопіль.- 30-31 березня 2004.- С.- 78-79.

30. Пипа Л.В. Етіотропна терапія вродженого та набутого токсоплазмозу у дітей //Вісник наукових досліджень. - 2004.- №2.- С. 195-197.

31. Пипа Л.В. Фармакокінетичні та фармакогенетичні підходи до оптимізації фармакотерапії токсоплазмозу у дітей фансідаром //Перинатологія та педіатрія. - 2004. -№4. - С.75-79.

32. Стан імунітету у дітей з набутим токсоплазмозом /Л.В.Пипа, М.С.Грешило, Т.П.Косовська та ін. //Матеріали 11-го зїзду педіатрів України „Актуальні проблеми педіатрії на сучасному етапі”, Київ. - 2004.- С.235.

Список винаходів та нововведень за темою дисертації:

1. Деклараційний патент на винахід. „Спосіб діагностики токсоплазмозу у вагітних та дітей” №52294А від 16.12.2002. Бюл.№12.

(Співавтори Крамарєв С.О., Григоренко П.П.). (Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

2 Деклараційний патент на винахід. „Спосіб лікування набутого і вродженого токсоплазмозу у дітей” №36974А від 16.04.2001. Бюл. 3.

3. Деклараційний патент на винахід №44546А „Спосіб лікування токсоплазмозу у дітей” від 15.02.2002.- . Бюл. №2. (Співавтори Пентюк О.О., Мороз Л.В., Штатько О.І., Малевська В.А., Пипа Ю.М.).(Ідеї сформульовані авторами спільно, пошукачем проведено збір матеріалу, його статистичну обробку та підготовлено матеріал до друку).

4. Пипа Л.В. Спосіб діагностики і лікування токсоплазмозу у дітей. Нововведення (Реєстр 170/21/04).