Анотація до роботи:

Жмінько О.П. Токсикологічна характеристика регуляторів росту рослин – похідних N-оксид піридину (експериментальні дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.06 – токсикологія. – ДУ “Інститут фармакології і токсикології” АМН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена експериментально-теоретичному обґрунтуванню характеру токсичної дії регуляторів росту рослин (РРР) – похідних N-оксид піридину за умов гострих і хронічних інтоксикацій, залежності “доза-час-ефект”, критеріальній значущості встановлених ефектів при оцінці їх шкідливої дії.

Установлено, що досліджені РРР – метильні похідні N-оксид піридину, їх комплекси з органічними кислотами і солями є помірно- або малотоксичними сполуками для щурів, мишей і інфузорій. Кумулятивні властивості слабко виражені. Речовини, що мають у своїй структурі Zn чинять виражену кумулятивну дію на інфузорії.

За умов хронічної дії івін, триман, тетран, ди(N-оксид-2-метилпіридин)цинк(II) йодид і N-оксид-2-метилпіридин чинять переважно інгібуючий ефект на ріст популяції інфузорій, ди(N-оксид-2-метилпіридин)бурштинат – індукуючий ефект. Виявлені ефекти мають різну направленість і не залежать від концентрації, часу дії та фази розвитку інфузорій. Залежність токсичного ефекту від концентрації має моно-, бі- або полімодальний характер.

При субхронічному надходженні РРР у шлунок щурів самок, у дозах відповідних 1/100 – 1/100000 ЛД₅₀, залежності “доза-час-ефект” не виявлено, спостерігається різна спрямованість ефекту. Особливістю досліджених РРР є те, що мембранотропна активність, зміни білок-синтетичних процесів і мітотичної активності проявляються на низькому рівні доз. Зміни стану мембран та білок-синтетичних процесів пов’язані з адаптивними реакціями, мають моно- або бімодальний характер і є лімітуючими показниками при оцінці їх шкідливої дії.

Запропоновані регресійні рівняння для прогнозування гострої токсичності похідних піридину та N-оксид піридину. Удосконалений метод визначення гострої токсичності ксенобіотиків на інфузоріях і екстраполяції даних на тварин.

У дисертаційній роботі розкрито характер токсичної дії РРР похідних N-оксид піридину на функціональний стан мембран мітохондрій гепатоцитів і білковий обмін в організмі щурів, на ріст і чисельність популяції інфузорій Tetrahymena pyriformis W., з’ясовані залежності “структура-токсичність”, “доза-час-ефект”, токсикологічна значущість “парадоксальних” нелінійних ефектів.

1. За параметрами гострої пероральної токсичності для білих щурів і мишей досліджені похідні N-оксид піридину та їх комплекси з органічними кислотами і солями відносяться до 3 класу небезпечності (ГОСТ 12.1.007-76), вираженої видової чутливості не виявлено. Комплексу N-оксид-2-метилпіридину із щавелевою кислотою властива видова чутливість (КВЧ = 3,59).

Для інфузорій Tetrahymena pyriformis W. піридин, 2,6-диметилпіридин, Ди(N-оксид-2-метилпіридин)бурштинат, Ди(N-оксид-2-метилпіридин)цинк(II)йодид, Ди(N-оксид-2-метилпіридин) цинк(II)хлорид (тетран) є помірно токсичними; N-оксид піридин, N-оксид-2-метилпіридин, N-оксид-2,6-диметилпіридин, Аква-N-оксид-2-метилпіридин марганець-2-хлорид (триман) – малотоксичними речовинами.

2. Токсичність похідних піридину в значній мірі залежить від їх ліпофільності. Зі зростанням коефіцієнту Ро/в від -0,27 до 1,79 їх токсичність знижується на 2 порядки. Зі збільшенням Ро/в від 1,79 до 3,43 токсичність залишається на одному й тому ж рівні (1000-2000 мг/кг). Токсичність похідних N-оксид піридину не залежить від їх ліпофільності.

3. Введення в молекулу піридину метильного або хлор- радикалу знижує токсичність, нітро- або аміногруп підвищує токсичність речовин. Введення в молекулу N-оксид піридину метильного радикалу або NO₂-групи підвищує токсичність для тварин в 2,5 рази.

4. Похідні N-оксид піридину чинять слабкий кумулятивний ефект на організм щурів (Iкум = 0 - 0,19 ). У мишей метильні похідні N-оксид піридину (N-оксид 2-метилпіридин, N-оксид 2,6-диметилпіридин) викликають помірно виражений кумулятивний ефект (Iкум = 0,37 - 0,54), комплекси похідних N-оксид піридину з органічними кислотами та похідні N-оксид піридину, у структурі яких є атоми металів і галогеноводні, чинять слабку кумулятивну дію на організм.

Піридин, N-оксид-2-метилпіридин, Аква-N-оксид-2-метилпіридин марганець-2-хлорид (триман), Ди(N-оксид-2-метилпіридин)бурштинат чинять слабку кумулятивну дію на організм інфузорій Tetrahymena pyriformis W. (Ккум = 1,06 - 1,25); 2,6-диметилпіридин, N-оксид піридин, N-оксид-2,6-диметилпіридин – помірну кумулятивну дію (Ккум = 0,9 - 0,98); Ди(N-оксид-2-метилпіридин)цинк(II)хлорид (тетран), Ди(N-оксид-2-метилпіридин)цинк(II)йодид – виражену кумулятивну дію (Ккум = 0,29 - 0,53). Виражена кумулятивна дія в двох останніх сполук може бути обумовлена наявністю в їх структурі атому цинку.

5. За умов хронічної дії івін, триман, тетран, ди(N-оксид-2-метилпіридин)цинк(II)йодид і N-оксид-2-метилпіридин переважно інгібують ріст і чисельність популяції інфузорій Tetrahymena pyriformis W. Ступінь зниження чисельності інфузорій у концентраціях івіну 1х10^-2, 1х10^-6, 1х10^-12, 1х10^-14, 1х10^-16, 1х10^-20, 1х10^-24, 1х10^-26 М становить 20% - 76%, триману (1х10^-14, 1х10^-16, 1х10^-18 М) – 25% - 41%, тетрану (1х10^-2, 1х10^-6, 1х10^-8, 1х10^-16 М) – 6,8% - 92,9%. Ди(N-оксид-2-метилпіридин)бурштинат викликає переважно індукуючий ефект, чисельність інфузорій у концентраціях 1х10^-4 - 1х10^-28 М збільшувалась від 61,7% до 342,1%. Виявлені ефекти мають різну спрямованість і не залежать від концентрації, часу дії та фази розвитку інфузорій. Криві росту чисельності інфузорій мають моно-, бі- або полімодальну залежність.

6. Івін, триман і тетран при субхронічному надходженні в організм щурів у дозах відповідних 1/10000 і 1/100000 від ЛД₅₀ проявляють мембранотропну активність, про що свідчить вірогідне зниження вмісту МДА (від 22 до 70%), збільшення пасивного набрякання мітохондрій (від 15 до 77%), пригнічення або індукція активності мембранозв’язаних ферментів – сукцинатдегідрогенази (від 43,5 до 58%) і цитохромоксидази (від 41 до 118%). Найбільш виражений мембранотропний ефект проявляють триман і івін. Мембранотропна активність івіну, триману і тетрану не залежить від дози й часу дії. Токсичний вплив на мембрани івіну і триману проявляється в більшій мірі в низьких дозах, ніж у високих. Дестабілізація мембран носить транзиторний характер.

7. За умов субхронічної дії триману й івіну спостерігається інтенсифікація білок-синтетичних процесів в організмі щурів (в окремі терміни досліджень вірогідно збільшується вміст білку в печінці від 18,3 до 85,3%, вміст РНК від 24,2 до 35%, співвідношення РНК/ДНК від 24,2 до 47,4%, вміст продуктів розкладу білку – сечовини на 36,5%, креатиніну від 27,1 до 56,1%). Процеси розпаду білку превалюють над процесами синтезу. Вплив івіну і триману на білок-синтетичні процеси в організмі щурів не залежить від дози і часу дії, і є найбільш виразнішим при дії речовин у менших дозах. Тетран у даних умовах експерименту не впливає на синтез і розпад білка в організмі щурів. Дестабілізація білок-синтетичних процесів в організмі щурів носить транзиторний характер.

8. “Парадоксальні” нелінійні ефекти на рівні малих доз РРР можуть бути пов’язані з адаптивними реакціями в організмі тварин, в основі яких лежить модифікація біологічних мембран і інтенсифікація білок-синтетичних процесів.

Публікації автора:

1. Жмінько О.П., Проданчук М.Г. Вплив деяких похідних N-оксид піридину на ріст популяції інфузорій Tetrahymena pyriformis W. // Современ. проблемы токсикол. – 2002. – №2. – С. 33-37 (дисертантом проведені експериментальні дослідження, статистичний аналіз отриманих результатів, підготовлена стаття до друку).

2. Жминько О.П. Влияние некоторых производных N-оксид пиридина на мембраны митохондрий печени крыс при субхроническом пероральном воздействии // Современ. проблемы токсикол. – 2003. – №1. – С. 50-54.

3. Жмінько О.П., Надточій О.П., Проданчук М.Г. Вплив івіну на білковий обмін щурів при субхронічному надходженні до організму // Современ. проблемы токсикол. – 2003. – №2. – С. 85-90 (дисертантом проведені експериментальні дослідження, статистичний аналіз отриманих результатів, підготовлена стаття до друку).

4. Жмінько О.П., Надточій О.П., Проданчук М.Г. Вплив триману на білковий обмін щурів при субхронічному надходженні до організму / Матеріали Міжн. конфер. “Антропогенно-змінене середовище України: ризики для здоров’я населення та екологічних систем”, Екологічний вісник, спец. випуск. – 2003. – С. 550-558 (дисертантом проведені експериментальні дослідження, статистичний аналіз отриманих результатів, підготовлена стаття до друку).

5. Жминько П.Г., Лепешкин И.В., Жминько О.П. Прогнозирование острой токсичности производных пиридина и N-оксидпиридина / Матеріали наук.-практ. конф. “Актуальні проблеми екогігієни і токсикології”. – Київ, 1998. – Ч.2. – С. 109-118.

6. Жмінько П.Г., Янкевич М.В., Герасимова В.Г., Лисенко К.О., Жмінько О.П. Методика експресного біотестування хімічних речовин, синтетичних матеріалів господарського, побутового та медичного призначення й оцінки їх небезпеки для людини. Реєстр №45/14/01 // Реєстр галузевих нововведень. – 2001. – Вип. 14-15. – С. 22-23.

7. Жмінько О.П. Токсичність тримана для інфузорій Tetrahymena pyriformis W. // Тези доп. 1 з’їзду токсикологів України. – Київ, 2001. – С. 19.

8. Жмінько О.П., Янкевич М.В. Вплив регулятору росту рослин івіну на мембрани мітохондрій печінки щурів / 6-й Міжн. конгрес студентів і молодих учених. – Тернопіль, 2002. – С. 229.

9. O.P. Zhminko, M.G. Prodanchuk, M.V. Yankevich Influence of ivin on mitochondrial membranes and content of cytochrome Р-450 in rat liver // Toxicol. Letters. – 2002. – Vol. 135, Suppl. 1. – Р. 154-155.

10. Жмінько О.П. Біологічна активність регуляторів росту рослин на рівні низьких і наднизьких доз в умовах in vitro та in vivo / Тези доп. 2 з’їзду токсикологів України. – Київ, 2004. – С. 65.

11. Zhminko O. The use of Tetrahymena pyriformis W as alternative test-object for determine toxicity of chemicals substances // Toxicology Letters. – 2005. – Vol. 158, Suppl. 1. – Р. 220.

12. Жминько О.П., Надточий О.П. Острая токсичность некоторых производных N-оксид пиридина в условиях in vitro и in vivo // Тези доп. 6 Міжн. наук-практ. конф. “Актуальні проблеми токсикології. Безпека життєдіяльності людини”. – Київ, 2005. – С. 79.

13. Zhminko O. Influence of tetran on growth of infusorians population Tetrahymena pyriformis W / Abstracts of the VII Intern. Scientific Conference “Current and Future Challenges In Environmental Health, Toxicology, and Food Safety in Eastern and Central Europe”. – Kyiv, 2006. – P. 72.