Анотація до роботи:

Хоп’як Н.А. Токсиколого-гігієнічна оцінка фуразолідону, продуктів його синтезу та їх суміші технологічного складу в зв’язку з регламентуванням у воді водоймищ. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.02.01 – гігієна. – Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2005.

Дисертація присвячена вирішенню питання регламентування суміші технологічного складу (СТС) неізоадитивних речовин фуразолідону та продуктів його синтезу, які виявляючи ефекти потенціювання сумісної дії в гострих і підгострих дослідах та абсолютний антагонізм на рівні МНД, ПК_орг, ПК_сан, повинні нормуватись як одне ціле, з паралельним комплексним диференційованим токсикометричним аналізом комбінованої дії інгредієнтів та експрес-експериментальним обґрунтуванням ОДР СТС за санітарно-токсикологічною лімітуючою ознакою шкідливості в 30-денному досліді з оцінкою ДЕ₅₀⁰ для надання необхідного імовірнісного змісту підпороговим ефективним дозам. Запропоновано ГДК фуразолідону на рівні – 0,04 мг/дм³ (загальносанітарна); ОДР 5-НФДА – 2,0 мг/дм³ – пропонується зменшення до ГДК 0,4 мг/дм³ (санітарно-токсикологічна); ГДК N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,4 мг/дм³ (санітарно-токсикологічна); ОДР суміші технологічного складу з врахуванням відсоткового вмісту інгредієнтів 1,0 (0,0168 + 0,14 + 0,84) мг/дм³ (санітарно-токсикологічна) з індикаторною речовиною – 5-НФДА. Класи небезпечності відповідні – 2; 2; 1; 1.

1. За сукупністю отриманих у дисертації даних вирішено актуальне наукове завдання регламентування суміші технологічного складу фуразолідону та продуктів його синтезу за санітарно-токсикологічною лімітуючою ознакою шкідливості в 30-денному досліді з оцінкою ДЕ₅₀⁰ за найбільш чутливими інтегральними показниками для надання необхідного імовірнісного змісту підпороговим ефективним дозам і розрахунку ОДР суміші в воді водоймищ та обґрунтовано профілактичні заходи.

2. Порогові концентрації (за кольоровістю) фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону і суміші технологічного складу встановлені відповідно 0,187; 1,0; 2,5 та 133,64 (0,187 + 8,46 + 125,0) мг/дм³ з використанням норми кольоровості 20⁰, співвіднесеної з нормативом 15 одиниць правдивої кольоровості з типом комбінованої дії компонентів суміші – антагонізм. Клас стабільності фуразолідону, 5-нітро- фурфуролдіацетату – 2-й, високостабільні речовини і N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу – 1-й, надзвичайно стабільні речовини.

3. Порогові концентрації фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону визначені за гальмуванням процесів БПК і становлять відповідно 0,04; 5,0; 5,0 мг/дм³, а для суміші технологічного складу за парадоксальним ефектом – стимуляція БПК – 292,34 (0,04 + 42,3 + 250,0) мг/дм³, що є наслідком нагромадження продуктів гідролізу суміші.

4. Порогові концентрації за впливом на загальний санітарний режим водоймищ фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону і суміші технологічного складу з кількісною оцінкою дегідрогеназної активності В. Aerobacter Aerogenes № 4041 (Klebsiella Aerobines), встановлені в концентраціях 0,012; 1,66; 1,66; 97,352 (0,012 + 14,01 + 83,33) мг/дм³, що нижче порогових за оцінкою процесів БПК і тому цей метод пропонується для скрінінгової оцінки при регламентуванні лікарських засобів у воді водоймищ.

5. Середньосмертельні дози фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу становлять відповідно 3390,4; 842,0; 1778,0; 7675,0 мг/кг з потенціюванням інгредієнтів суміші за коефіцієнтом комбінованої дії 1,73. Метод розрахунку надійних інтервалів ДЛ_у пропонуємо застосовувати при нормуванні лікарських засобів 1–5 класів небезпечності, коли терапевтичні дози розглядаються як діючі. Ступінь кумуляції суміші (1-А – дуже сильна кумуляція) перевищує кумулятивність її інгредієнтів (групи 2А – середня кумуляція; 1Б – сильна кумуляція).

6. Імовірнісна оцінка ДЕ₅₀⁰ – максимально неефективних (підпорогових) доз за впливом фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та суміші технологічного складу на активність ферменту холінестерази в тканинах головного мозку – дозволила виявити залежність градуйованих ефектів від доз і надати необхідний імовірнісний зміст підпороговим дозам, які становили відповідно (з врахуванням коефіцієнтів за кумулятивністю і стабільністю – 5, 5, 10, 10) – 0,3; 0,04; 0,05; 0,05 мг/кг з абсолютним антагонізмом інгредієнтів у складі суміші.

7. Максимально недіючі дози експериментальні із врахуванням коефіцієнтів запасу становили відповідно для фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,07; 0,02; 0,02 мг/кг, а відповідні максимально недіючі концентрації – 1,4; 0,4; 0,4 мг/дм³. ГДК фуразолідону – 0,04 мг/дм³ (загальносанітарна ознака шкідливості); ОДР 5-НФДА – 2,0 мг/дм³ – пропонується зменшення до ГДК 0,4 мг/дм³ (санітарно-токсикологічна ознака шкідливості); ГДК N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону – 0,4 мг/дм³ (санітарно-токсикологічна ознака шкідливості). Класи небезпечності відповідно – 2; 2; 1.

8. ОДР суміші технологічного складу з врахуванням відсоткового вмісту інгредієнтів 1,0 (0,0168 + 0,14 + 0,84) мг/дм³ (санітарно-токсикологічна ознака шкідливості) з індикаторною речовиною – 5-НФДА, чутливість методу визначення якої становить на рівні ГДК 0,02 мг/дм³. Клас небезпечності – 1.

9. Кінцевими продуктами гідролізу і біотрансформації фуразолідону і півпродуктів його синтезу, а також суміші технологічного складу є фуран, похідні оксозолу (5-амінооксозолідону-2), амінні з’єднання з оцтовою кислотою (1,1,3-триацето-2-гідрокси-5-нітропентен-3); метанол, гідрозон (бензтіазон), які не вступають один з одним в реакцію, чим забезпечують ефект антагонізму на рівні порогових концентрацій за органолептичною та загальносанітарною лімітуючими ознаками шкідливості і ефект потенціювання в гострих, підгострих дослідах та антагонізм на рівні максимально недіючих доз за ДЕ₅₀⁰.

10. Розроблено і рекомендовано для впровадження у виробництво заходи щодо попереднього очищення стічних вод синтезу фуразолідону їх жорстким окисненням методом кип’ятіння у збірному реакторі з 10 % розчином HCl, подальшою нейтралізацією NaOH і скиданням нейтралізованої суміші на загальні очисні споруди з біохімічного очищення стічних вод, що повинно враховуватись при експертизі проектів гранично допустимого скиду.

Публікації автора:

1. Хоп’як Н.А. Материалы к гигиеническому регламентированию в воде водоемов смесей технологического состава производства фуразолидона // Гигиена населенных мест: Сб. научн. тр., 1999. – № 35. – С. 95-101.

2. Хоп’як Н.А. Гігієнічна оцінка впливу фуразолідону, 5-нітрофурфурол-діацетату, N-бензіліден-3-аміно-2-оксозолідону та їх суміші технологічного складу на органолептичні властивості води і загальний санітарний режим водойм // Медичні перспективи. – 2005. – Т. Х, №3. – С. 122-126.

3. Хоп’як Н.А. Оптимізація гігієнічних досліджень з розробки ГДК лікарських засобів і їх сумішей у воді водойм на прикладі препаратів фуранового ряду // Гігієна населених місць. – Київ, 2005. – Вип. 45. – С. 82-92.

4. Хоп’як Н.А. Оцінка токсичності фуразолідону, напівфабрикатів його синтезу та суміші технологічного складу з експрес-експериментальним обґрунтуванням їх санітарних стандартів у воді водойм // Практична медицина. – Львів, 2005. – Т. Х1, №1. – С. 126-129.

5. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А*. Метод оценки доверительных границ смертельных доз вредных веществ // Гигиена и санитария. – 1989. – № 5.– С. 47-49. Здобувач висунула ідею роботи, особисто визначила надійні інтервали ДЛ₁₆ фуразолідону, підготувала матеріал до друку.

6. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Определение максимального времени накопления вещества в биосредах для оценки последовательного действия // Гигиена и санитария. – 1990. – № 2. – С. 69-71. Здобувач розрахувала Т (час) напівнакопичення та напіввивидення, визначила тип комбінованої дії 11 подвійних сумішей та їх умовну ДЛ₅₀ при одночасному і послідовному впливі, провела статобробку отриманих результатів, підготувала матеріал до друку.

7. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Комплексная оценка степени кумуляции пестицидов при одновременном и последовательном введении // Гигиена и санитария. – 1990. – № 11.– С. 8-11. Здобувач провела розрахунки параметрів кумуляції сумішей пестицидів, підготувала матеріал до друку.

8. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Сравнительная оценка методов определения CL₅₀/ Lim_ac и возникающих комбинированных эффектов при совместном и последовательном ингаляционном воздействии на организм двух и более химических факторов // Гигиена и санитария. – 1991. – № 2. – С. 80-83. Здобувач провела визначення порогів гострої дії пестицидів та їх сумішей при інгаляційному впливі.

9. Маненко А.К., Иванова О.П., Бирюкова Н.А. Сравнительная оценка

комбинированных эффектов бинарных - тройных смесей пестицидов при изолированном, совместном и последовательном ингаляционном воздействии в острых опытах // Гигиена труда и профессиональные заболевания. – 1991. – № 4. – Деп. в ВИНИТИ 06.06.90 г., № 3053-В. Здобувачем проведено визначення СЛ₅₀ подвійної, потрійної та четверної сумішей пестицидів при одночасному інгаляційному впливі з розрахунком К_кд і визначення типу комбінованої дії.

10. Маненко А.К., Іванова О.П., Хоп’як Н.А. Постановка експериментальних досліджень з метою оцінки характеру комбінованої дії хімічних речовин при їх послідовному впливі // Актуальні проблеми екогігієни і токсикології – Київ, 1998. – С. 170-174. Здобувач провела визначення середньосмертельних доз пестицидів, оцінку їх кумулятивності та комбінованої дії сумішей, підготувала матеріали до друку.

11. Хоп’як Н.А. Обґрунтування ГДК суміші технологічного складу (СТС) фуразолідону, 5-нітрофурфуролдіацетату і 1-бензіліден-3-аміно-оксозолідону (1:8,46:50) в воді водоймищ // Тези доповідей I з’їзду токсикологів України, Київ, 11-13 жовтня 2001 р. – К., 2001, – С. 68.

12. Англійсько-український словник з профілактичної та екологічної токсикології / Уклад. Алек Маненко, Тимотей Балабан, Наталія Хоп’як. – Львів: “Ліга-Прес”, 2002. – 111 с. Здобувач провела укладання матеріалу словника в об’ємі букв А-М, редагування та підготовку до друку.

13. Маненко А.К., Хоп’як Н.А. Оцінка комбінованих ефектів сумішей пестицидів і нітрофуранів при одночасному і послідовному введенні з врахуванням хімізму процесів біотрансформації // Гігієнічна наука та практика на рубежі століть: Матеріали ХІV з’їзду гігієністів України. – Дніпропетровськ, 2004. – Т. 1. – С. 376-378. Здобувач провела визначення ДЛ₅₀ препаратів фуранового ряду і їх сумішей та ДЛ₅₀ сумішей пестицидів при одночасному введенні, обґрунтувала висновки, підготувала матеріал до друку.

* тепер Хоп’як Н.А.

14. Термінологія профілактичної та екологічної токсикології / Маненко Алек, Лотоцька Уляна, Хоп’як Наталія, Іванова Ольга, Сверстюк Степан // Вісник Державного університету “Львівська політехніка”. – 1998. – № 336. – С. 114-115. Здобувач провела порівнювальну оцінку застарілих українських термінів профілактичної токсикології, застосованих у США і Канаді і уніфікувала їх до вимог сучасного глосарію термінів, прийнятих в Україні.

15. Хоп’як Н.А. Оцінка фуразолідону в зв’язку з гігієнічним регламентуванням у водоймах // Науковий вісник Львівської державної академії ветеринарної медицини ім. С.З. Гжицького.– Львів, 1999. – Вип.3 (частина 1). – С. 181-183.

16. Панас А.Р., Бирюкова Н.А. Гигиенический норматив фуразолидона в воде открытых водоемов // Охрана объектов окружающей среды от загрязнения химическими веществами: Рекомендации по результатам научных исследований для внедрения в практику. – Львов. – 1988. – С. 133. Здобувач обґрунтувала порогову концентрацію фуразолідону за органолептичною лімітуючою ознакою шкідливості, підготувала матеріал до друку.

17. Способ повышения точности общесанитарного лимитирующего признака вредности / Б.Т. Заброцкий, А.К. Маненко, О.П. Иванова, В.С. Петрус, Н.А Бирюкова // Гигиена окружающей среды: Тезисы докладов Республиканской науч. конф. – К, 1989. – С. 78-79. Здобувач особисто провела оцінку пригнічення дегідрогеназної активності в розчинах метиленового синього у розведенні 1:1250000 у порівнянні з двома контролями та з БПК, проаналізувала отримані результати і підготувала матеріал до друку.

18. Бірюкова Н.А. Комбіновані ефекти фуразолідону та його сумішей із півпродуктами синтезу при встановленні біохімічного споживання кисню (БПК₂₀) за допомогою культури В. Аеробактер Аерогенес № 4041 // Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. –– С. 55-56.

19. Санітарно-токсикологічна характеристика 5-нітрофурфуролдіацетату / Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дячок Л.О., Шатинська І.Г., Кіт Ю.Є., Панас А.Р., Бірюкова Н.А. – Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. – С. 50. Здобувач провела визначення ДЛ₅₀ препарату і санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості.

20. Санітарно-токсикологічна характеристика 1 – бензиліден – 3 – амінооксозолідону (БАО) / Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дичок Л.О., Шатинська І.Г., Бірюкова Н.А., Ковальчук Т.В., Панас А.Р., Піняжко Б.О. – Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. – С. 46-47. Здобувач провела визначення ДЛ₅₀ препарату, біохімічних показників – холінестерази мозку, крові, білірубіну, сечовини; санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості.

21. Санітарно-токсикологічна характеристика фуразолідону / Панас А.Р., Долошицький С.Л., Пластунов Б.А., Дичок Л.О., Лапець М.В., Бірюкова Н.А. – Актуальні проблеми розвитку медичної науки в сучасних умовах: Тези доповідей обл.. наук.-практ.конф. – Львів, 1990. – С. 47. Здобувач провела визначення ДЛ₅₀ препарату і санітарно-токсикологічної лімітуючої ознаки шкідливості.

22. Досвід допомоги практичним органам санепідслужби в питаннях охорони навколишнього середовища / А.К. Маненко, Н.М. Сахновська, О.П. Іванова, Н.А. Бірюкова / Медицина і фармація – досягнення і перспективи: Тези доповідей наукової сесії. – Львів, 20-21 червня 1990. – С. 31. Здобувач узагальнила рекомендації щодо перевірки проектів ГДС у водні об’єкти, узагальнила розробки гігієнічних стандартів 50 ГДК шкідливих речовин у воді водойм та рекомендації “Гігієнічні аспекти екологічної експертизи проектів”, підготувала матеріал до друку.

23. Хоп’як Н.А. Оцінка комбінованих ефектів сумішей фуразолідону і продуктів його синтезу в зв’язку з регламентуванням у воді водоймищ та пропозиції щодо очищення стічних вод // Матеріали II міжнародного міжкафедрального симпозіуму з питань гігієни тварин – Львів, 16-18 вересня 1995. – С. 173-174.

24. Хоп’як Н.А. Вплив окремих інгредієнтів та суміші препаратів фуранового ряду на кольоровість води // Охорона здоров’я і довкілля: Матеріали ювілейної наук.-практ. конф. – Львів, 1996. – С. 63.

25. Хоп’як Н.А. Обґрунтування ГДК сумішей ксенобіотиків у воді водоймищ // Проблеми гігієни та епідеміології на залізничному транспорті: Матеріали першої міжнародної наук.-практ. конф. – Львів, 1998. – С. 110-111.

26. Хоп’як Н.А. Матеріали до гігієнічного регламентування у воді водоймищ суміші технологічного складу (СТС) виробництва фуразолідону // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства: Матеріали ювілейної наук.-практ.конф. – Львів, 1999. – С. 114-115.

27. Маненко А.К., Іванова О.П., Хоп’як Н.А. Деякі аспекти комбінованої дії ксенобіотиків // Гігієнічні проблеми сучасного суспільства: Матеріали ювілейної наук.-практ.конф. – Львів, 1999. – С. 158-159. Здобувач провела оцінку ступеню кумулятивності окремих інгредієнтів і сумішей пестицидів при одночасному введенні, підготувала матеріал до друку.