Акопян Гаяне Рубенівна. Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини : дис... д-ра мед. наук: 03.00.15 / АМН України; Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М.Марзеєва. - К., 2006.
Анотація до роботи:
Акопян Г.Р. Центромерна нестабільність та поліморфізм хромосом в нормі і при патології людини.— Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 03.00.15 — генетика. Інститут гігієни та медичної екології імені О.М. Марзеєва АМН України, Київ, 2006.
В дисертації представлені результати дослідження центромерної хромосомної нестабільності та С-поліморфізму хромосом в короткочасних культурах соматичних клітин людини на різних етапах нормального онтогенезу, при поширених патологічних станах, у взаємозв’язку з індукцією хромосомної нестабільності та апоптозу. Визначено фенотип і спонтанний рівень передчасного розділення центромер сестринських хроматид (ПРЦ) та доведено закономірність його індукції у взаємозв’язку з екзогенним або ендогенним пошкодженням ДНК, процесами тканинної диференціації, онкогенної трансформації і клітинної загибелі. Індукція часткового ПРЦ відбувається послідовно з утворенням хромосомних аберацій і загрожує втратою хромосом та формуванням анеуплоїдних клітин. Фенотип повного ПРЦ асоціюється з індукцією апоптозу та ендоредуплікацією. Значна частка знахідок макроваріантів С-поліморфізму в практиці медико-генетичних досліджень є фенокопіями, які утворюються в соматичних клітинах внаслідок деконденсації конститутивного гетерохроматину. Рекомендовано визначати параметри центромерної хромосомної нестабільності для діагностики і прогнозування синдромів хромосомної нестабільності, поширених гемобластозів та в практиці цитогенетичного моніторингу генотоксичних впливів.
Сформовано концепцію про передчасне розділення центромер сестринських хроматид (ПРЦ) як закономірний прояв індукованої хромосомної нестабільності проліферуючих клітин.
Спонтанний рівень центромерної хромосомної нестабільності в короткочасних культурах крові і кісткового мозку людини характеризується відсутністю ознак хромосомної ламкості, індукцією явища передчасного розділення центромер сестринських хроматид (ПРЦ) у 0—3% мітотичних клітин, відсутністю клітин з передчасним розділенням 3-х і більше хромосом набору та його вибірковим відтворенням хромосомами груп С і E.
Явище часткового ПРЦ стабільно відтворюється в межах 4% мітотичних клітин в різних тканинах та на різних етапах нормального онтогенезу людини, тоді як індукція повного ПРЦ є типовою ознакою гемопоетичних ембріональних печінкових клітин (ГЕПК) ex vivo (14,9±2,2 на 100 м.п.), клітин цитотрофобласту хоріону і плаценти ex vivo (7,4±1,7 на 100 м.п.) та амніоцитів in vitro (2,1±0,5 на 100 м.п.) і практично не зустрічається в культурах крові і кісткового мозку постнатально обстежених здорових осіб (0,06±0,04% на 100 м.п.).
Індукція часткового ПРЦ більше ніж в 4% мітотичних клітин, що супроводжується ознаками передчасного розділення 3-х і більше хромосом каріотипу, приналежних до всіх хромосомних груп, асоціюється з маніфестацією гемобластозів і характеризується позитивною лінійною залежністю із вмістом бластів у крові та регресією на стадії ремісії.
Індукція часткового ПРЦ маніфестує послідовно з індукцією хромосомних аберацій і є вірогідним наслідком генотоксичного впливу, а його виникнення загрожує клітині втратою хромосом, формуванням анеуплоїдії та підвищеним ризиком онкогенної трансформації.
Індукція повного ПРЦ більше ніж у 2% мітотичних клітин крові і кісткового мозку асоціюється з маніфестацією гемобластозів, інфекційно-токсичних захворювань, екологічно-детермінованої патології та синдромів хромосомної нестабільності (СХН), а в ремісії гемобластозів демонструє достовірну регресію з досягненням показників здорових осіб у випадках повної ремісії.
Індукція повного ПРЦ в ГЕПК асоціюється з достовірною експресією P53 та підвищеною інтенсивністю апоптозу, що обумовлює низький рівень поліплоїдії, тоді як підвищена продукція поліплоїдних клітин в цитотрофобласті хоріону і плаценти є вірогідним наслідком блокади апоптозу в клітинах з повним ПРЦ внаслідок експресії Bcl-2.
Підвищений рівень апоптозу в культурах клітин з високою продукцією повного ПРЦ (ГЕПК, випадки СХН, гемобластозів та екологічно детермінованої патології) та позитивна лінійна залежність між рівнем індукції повного ПРЦ та апоптозу, дозволяють розцінювати фенотип повного ПРЦ як індикатор інтенсивності апоптозу в популяції проліферуючих клітин.
Індукція передчасного розділення центромер (ПРЦ) сестринських хроматид — це закономірна реакція геному у відповідь на екзогенне або ендогенне пошкодження ДНК та вірогідний елемент генетичних програм, пов’язаних з процесами тканинної диференціації, онкогенної трансформації і клітинної загибелі.
Відсоток реєстрації макроваріантів С-поліморфізму та часткових перицентричних інверсій в клітинах цитотрофобласту і амніотичної рідини та в лімфоцитах пацієнтів з хромосомними анеуплодіями і порушеннями статевої функції виявився невідповідним до їх поширення в популяції, що заперечує вірогідність утворення згаданих С-поліморфних варіантів за рахунок збільшення вмісту макросателітних ДНК.
Сформовано концепцію про неконститутивну природу значної частки макроваріантів С-поліморфізму і часткових перицентричних інверсій, що реєструються в практиці медико-генетичних досліджень та обгрунтовано вірогідність їх виникнення внаслідок перманентної деконденсації прицентромерного гетерохроматину за умов гормонального дисбалансу та реалізації адаптативно-стресових реакцій.
