Анотація до роботи:

Мандзюк Я.П. Вікові особливості фармакокінетики ламотриджину та топірамату (експериментальне дослідження). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 – фармакологія. – Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена експериментальному дослідженню вікових особливостей фармакокінетики антиепілептичних засобів нового покоління - ламотирджину і топірамату.

В експериментах використовувались білі нелінійні щури раннього віку (7-10 днів) і дорослі (3-4 міс). Для визначення концентрації ламотриджину і топирамату в крові та головному мозку тварин був використаний метод високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).

Показано, що після перорального введення ламотриджину в дозі 10 мг/кг для щурів у віці 7-10 днів характерне зниження швидкості абсорбції ламотриджину, збільшення тканинної доступності для мозку та прискорена елімінація з крові та церебральної тканини.

Після перорального введення топірамату в дозі 25 мг/кг у тварин молодшої вікової групи відмічається зниження швидкості та ступеню абсорбції топірамату, більші об’єм розподілу та тканинна доступність, прискорена елімінація з крові та мозку відносно дорослих тварин.

На підставі встановлених в наших дослідах фармакокінетичних параметрів проведене експериментальне обґрунтування оптимізації застосування ламотриджину та топірамату в залежності від віку.

В експериментальній роботі, присвяченій актуальній проблемі фармакології – віковим особливостям фармакокінетики сучасних антиепілептичних засобів - ламотриджину і топірамату, встановлено чітко виражену залежність кінетичних параметрів даних препаратів в крові та головному мозку тварин від їхнього віку. Встановлена залежність свідчить про необхідність збільшення кратності введення антиконвульсантів - ламотриджину та топірамату в ранньому віці без збільшення добової дози.

1. Після перорального ведення в дозі 10 мг/кг дорослим білим щурам ламотриджин всмоктується з помірною швидкістю (К_abs = 0,63 год^-1, Т_1/2abs = 1,09 год, Т_max = 4 год), добре розподіляється в організмі (V_d =1,66 л/кг), тривало перебуває в крові (Т_1/2 = 10,7 год) та мозковій тканині (Т_1/2el = 12,59 год).

2. Пероральне введення ламотриджину в дозі 10 мг/кг білим щурам у віці 7-10 днів характеризується помірною швидкістю абсорбції в кров (К_abs = 0,55 год^-1, Т_1/2abs = 1,26 год, Т_max = 4 год), значним об’ємом розподілу (V_d =1,7 л/кг) та відносно нетривалим часом знаходження в крові (Т_1/2 = 8,25 год) та мозковій тканині (Т_1/2el = 9,28 год).

3. Порівняльний аналіз фармакокінетики ламотриджину у віковому аспекті свідчить, що впродовж перших 8 год після перорального введення рівень його концентрації в сироватці крові щурів різного віку не має достовірних відмінностей. З 12 до 48 год спостерігається зниження концентрації препарату в крові тварин раннього віку на 37,8 - 64,5 % по відношенню до дорослих. Для тварин раннього віку характерна менша швидкість (на 15,6 %) абсорбції та прискорена (в 1,3 рази) елімінація ламотриджину щодо дорослих тварин (Р<0,05).

4. В головному мозку протягом перших 12 год після перорального введення вміст ламотриджину достовірно не відрізняється у щурів обох вікових груп; через 24 і 48 год концентрація препарату в церебральній тканині тварин раннього віку була відповідно на 42,9 % і 57,4 % нижче, ніж у дорослих. Тканинна доступність (f) та коефіцієнт розподілу (k_r) ламотриджину в щурів раннього віку перевищує аналогічні показники для дорослих, відповідно, на 20,7 % та 18,8 %. Швидкість виведення антиконвульсанту з церебральної тканини щурів молодшої вікової групи збільшена на 26,3 % (Р<0,05).

5. Топірамат після перорального введення в дозі 25 мг/кг дорослим білим щурам швидко всмоктується (К_abs = 7,95 год^-1, Т_1/2abs = 0,09 год, Т_max = 0,5 год), добре проникає через клітинні бар’єри організму (V_d =1,55 л/кг), однак відносно нетривало перебуває як в крові (Т_1/2 = 4,26 год), так і в мозку (Т_1/2el = 5,05 год) експериментальних тварин.

6. У щурів раннього віку абсорбція топірамату після перорального введення в дозі 25 мг/кг відбувається з високою швидкістю (К_abs = 3,67, Т_1/2abs = 0,19 год, Т_max = 0,75 год) та характеризується значним уявним об’ємом розподілу (V_d =1,93 л/кг). Процес елімінації топірамату з мозку за тривалістю виявився збільшеним у порівнянні зі швидкістю виведення антиконвульсанту з крові (Т_1/2 = 3,37 год в мозку > Т_1/2el = 2,34 год в крові, Р<0,05).

7. У тварин раннього віку після перорального введення топірамату в дозі 25 мг/кг встановлено менший рівень концентрації антиковульсанту в крові через 30 хв після введення, а також у період від 1 до 12 год дослідження. В той же час значення, зареєстровані на 15 хв і 45 хв, не мали достовірних вікових відмінностей. Для тварин молодшої вікової групи характерне зниження швидкості (в 2 рази) та ступеню абсорбції (на 29,9 %) топірамату, більший об’єм розподілу (в 1,2 рази), прискорена елімінація (в 2,2 рази) відносно дорослих тварин (Р<0,05).

8. В мозку тварин різного віку після перорального введення в дозі 25 мг/кг рівень концентрації топірамату протягом перших 4 годин достовірно не відрізняється; період часу від 8 до 12 год характеризується зниженням вмісту топірамату в церебральній тканині щурів у віці 7-10 днів більш, ніж у 2 рази щодо дорослих. У щурів раннього віку тканинна доступність (f) та коефіцієнт розподілу (k_r) топірамату були на 30,3 % та 37,3 % вище, ніж у дорослих тварин, а елімінація препарату з мозкової тканини прискорена на 33,3 % (Р<0,05).

Публікації автора:

1. Мандзюк Я.П. Особливості фармакокінетики ламотриджину у щурів різного віку // Ліки.- 2005.-№ 1-2.- С.85-89.

2. Мандзюк Я.П. Визначення фармакокінетичних параметрів ламотриджину у тканинах головного мозку і крові щурів різного віку // Вісник фармації.- 2005.- Т.42, № 2.- С. 62-65.

3. Мандзюк Я.П. Особливості фармакокінетики ламотриджину у головному мозку щурів у залежності від віку та шляхів введення // Клінічна фармація.- 2005.- Т.9, №2.- С.20-24.

4. Мандзюк Я.П. Особенности фармакокинетики топирамата в зависимости от возраста // Журн. Акад. мед. наук України. – 2005. - № 3.- С. 628-634.

5. Ярош О.К., Мандзюк Я.П. Дослідження вікових особливостей фармакокінетики топірамату в головному мозку щурів // Ліки.- 2005.- № 3-4.- С.108-113 (дисертантом проведено дослідну частину роботи, обробку, аналіз матеріалу та оформлення статті).

6. Мандзюк Я.П. Влияние возраста на фармакокинетические параметры ламотриджина в крови и головном мозге крыс / Тез. доп. V Всеукраїнської наук.-практ. конф. «Клінічна фармація в Україні». – Харків, 2004.- С.97.

7. Мандзюк Я.П. Возрастные особенности фармакокинетики ламотриджина / Тез. доп. Української науково-практичної конференції "Ліки-Людині. Сучасні проблеми створення, дослідження і апробації лікарських засобів". – Харків, 2005. – С. 61.

8. Мандзюк Я.П. Особливості фармакокінетики ламотриджину в головному мозку щурів різного віку / Мат. 66-ої студ. наук. конф.- Львів, 2005.- С.65.

9. Мандзюк Я.П. Експериментальне вивчення вікових особливостей фармакокінетики топірамату / Мат. міжнар. наук.-практ. конф. молодих вчених «Вчені майбутнього».- Одеса, 2005.- С.47.

10. Мандзюк Я.П. Изучение фармакокинетических параметров топирамата в зависимости от возраста / Тез. доп. II наук.-практ. конф. молодих вчених та спеціалістів «Актуальні проблеми фармакології та токсикології». – Київ, 2005.- С.39.